Април КСНУМКС: Америчка агенција за храну и лекове (ФДА) је одобрила Опдуалаг (ниволумаб и релатлимаб-рмбв), нова, прва у класи фиксна комбинација ниволумаба и релатлимаба примењена као појединачна интравенска инфузија, за лечење одраслих и педијатријских пацијената старијих од 12 година са нересектабилним или метастатским меланомом. Одобрење је засновано на студији РЕЛАТИВИТИ-047 Фазе 2/3, која је поредила Опдуалаг (н=355) са самим ниволумабом (н=359) у популацији пацијената од 355.
Испитивање је испунило своју примарну крајњу тачку, преживљавање без прогресије (ПФС) и Опдуалаг више него удвостручио медијану ПФС у поређењу са ниволумабом монотерапија, 10.1 месеци (95% интервал поверења [ЦИ]: 6.4 до 15.7) наспрам 4.6 месеци (95% ЦИ: 3.4 до 5.6); (Однос опасности [ХР] 0.75; 95% ЦИ: 0.62 до 0.92, P= КСНУМКС).1 Опдуалаг безбедносни профил је био сличан оном који је претходно пријављен за ниволумаб.1,2 Нису идентификовани нови безбедносни догађаји са комбинацијом у поређењу са монотерапијом ниволумабом.1,2 Нежељени догађаји степена 3/4 у вези са лековима били су 18.9% у Опдуалаг руку у поређењу са 9.7% у руци ниволумаба.2 Нежељени догађаји повезани са лековима који су довели до прекида терапије били су 14.6% у Опдуалаг руку у поређењу са 6.7% у руци ниволумаба.2
„Од одобрења првог инхибитора имунолошке контролне тачке пре више од 10 година, видели смо да имунотерапија, сама и у комбинацији, револуционише лечење пацијената са узнапредовалим меланомом,“ рекао је Ф. Степхен Ходи, МД, директор Центра за меланом и Центар за имуно-онкологију на Институту за рак Дана-Фарбер.3 „Данашње одобрење је посебно значајно, јер уводи потпуно нову комбинацију две имунотерапије које могу деловати заједно како би побољшале антитуморски одговор циљањем на две различите имунолошке контролне тачке - ЛАГ-3 и ПД-1.1,2
Опдуалаг повезана је са следећим упозорењима и мерама опреза: тешке и фаталне нежељене реакције посредоване имунитетом (ИМАР) укључујући пнеумонитис, колитис, хепатитис, ендокринопатије, нефритис са бубрежном дисфункцијом, дерматолошке нежељене реакције, миокардитис и друге нежељене реакције посредоване имунитетом; реакције повезане са инфузијом; компликације алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија (ХСЦТ); и ембрио-фетална токсичност.1 Молимо погледајте Важне безбедносне информације у наставку.
„Иако смо остварили велики напредак у лечењу узнапредовалог меланома током протекле деценије, посвећени смо проширењу опција лечења двоструком имунотерапијом за ове пацијенте“, рекао је Самит Хирават, главни медицински службеник, глобални развој лекова, Бристол Мајерс Сквиб.3 „Инхибиција ЛАГ-3 са релатлимабом, у комбинацији са фиксном дозом са ниволумабом, представља нови приступ лечењу који се надограђује на наше наслеђе доношења иновативних опција имунотерапије пацијентима. Одобрење новог лека који укључује наш трећи посебан инхибитор контролне тачке означава важан корак напред у пружању више опција пацијентима осим монотерапије.
Ген за активацију лимфоцита-3 (ЛАГ-3) и програмирана смрт-1 (ПД-1) су две различите инхибиторне имунолошке контролне тачке које се често ко-експресују на лимфоцитима који инфилтрирају тумор, доприносећи тако тумором посредованој исцрпљености Т-ћелија.2 Комбинација ниволумаба (анти-ПД-1) и релатлимаба (анти-ЛАГ-3) резултира повећаном активацијом Т-ћелија у поређењу са активношћу било ког антитела самог.1 Релатлимаб (у комбинацији са ниволумабом) је прво ЛАГ-3-блокирајуће антитело које је показало корист у фази 3 студије.1 То је трећи инхибитор контролне тачке (заједно са анти-ПД-1 и анти-ЦТЛА-4) за Бристол Миерс Скуибб.
„Данашње одобрење је узбудљива вест и нуди нову наду заједници меланома. Доступност ове комбинације третмана може омогућити пацијентима да имају потенцијалну корист од нове, прве у класи двојне имунотерапије“, рекао је Мајкл Каплан, председник и извршни директор, Меланома Ресеарцх Аллианце.
Дозирање које је одобрила ФДА за одрасле пацијенте и педијатријске пацијенте од 12 година или старије који имају најмање 40 кг је 480 мг ниволумаба и 160 мг релатлимаба који се примењују интравенозно сваке четири недеље.1 Препоручена доза за педијатријске пацијенте од 12 година или старије који имају мању од 40 кг и педијатријске пацијенте млађе од 12 година није утврђена.1
Ова апликација је одобрена у оквиру пилот програма ФДА за онколошки преглед у реалном времену (РТОР), који има за циљ да осигура да безбедни и ефикасни третмани буду доступни пацијентима што је раније могуће.4 Преглед је такође спроведен у оквиру иницијативе ФДА Пројецт Орбис, која је омогућила истовремени преглед од стране здравствених власти у Аустралији, Бразилу и Швајцарској, где је апликација и даље на разматрању.
О РЕЛАТИВНОСТИ-047
РЕЛАТИВИТИ-047 је глобална, рандомизована, двоструко слепа студија фазе 2/3 која процењује комбинацију фиксних доза ниволумаба и релатлимаба у односу на ниволумаб самог код пацијената са претходно нелеченим метастатским или нересектабилним меланомом.1,2 Испитивање је искључило пацијенте са активном аутоимуном болешћу, здравственим стањима која захтевају системски третман умереним или високим дозама кортикостероида или имуносупресивних лекова, увеални меланом и активне или нелечене метастазе на мозгу или лептоменингеалним метастазама.1 Примарна крајња тачка испитивања је преживљавање без прогресије болести (ПФС) одређено од стране Блиндед Индепендент Централ Ревиев (БИЦР) користећи критеријуме за процену одговора код солидних тумора (РЕЦИСТ в1.1).1 Секундарне крајње тачке су укупно преживљавање (ОС) и стопа објективног одговора (ОРР).1 Укупно 714 пацијената је рандомизирано 1:1 да примају комбинацију фиксне дозе ниволумаба (480 мг) и релатлимаба (160 мг) или ниволумаба (480 мг) интравенском инфузијом сваке четири недеље до прогресије болести или неприхватљиве токсичности.1
Изаберите сигурносни профил из РЕЛАТИВИТИ-047
Нежељене реакције које доводе до трајног прекида Опдуалаг јавља се код 18% пацијената.1Опдуалаг прекинут је због нежељене реакције код 43% пацијената.1 Озбиљне нежељене реакције су се јавиле код 36% пацијената лечених са Опдуалаг.1 Најчешће (≥1%) озбиљне нежељене реакције биле су инсуфицијенција надбубрежне жлезде (1.4%), анемија (1.4%), колитис (1.4%), пнеумонија (1.4%), акутни инфаркт миокарда (1.1%), бол у леђима (1.1%) ), дијареја (1.1%), миокардитис (1.1%) и пнеумонитис (1.1%).1 Фаталне нежељене реакције су се јавиле код три (0.8%) пацијената лечених са Опдуалаг укључујући хемофагоцитну лимфохистиоцитозу, акутни едем плућа и пнеумонитис.1 Најчешће (≥20%) нежељене реакције биле су мускулоскелетни бол (45%), умор (39%), осип (28%), пруритус (25%) и дијареја (24%).1 Опдуалаг безбедносни профил је био сличан оном који је претходно пријављен за ниволумаб.1,2 Нису идентификовани нови безбедносни догађаји са комбинацијом у поређењу са монотерапијом ниволумабом.1,2 Нежељени догађаји степена 3/4 у вези са лековима били су 18.9% у Опдуалаг руку у поређењу са 9.7% у руци ниволумаба.2 Нежељени догађаји повезани са лековима који су довели до прекида терапије били су 14.6% у Опдуалаг руку у поређењу са 6.7% у руци ниволумаба.2
О меланому
Меланом је облик рака коже који карактерише неконтролисани раст ћелија које производе пигмент (меланоцита) које се налазе у кожи.5 Метастатски меланом је најсмртоноснији облик болести и јавља се када се рак шири изван површине коже на друге органе.5,6 Инциденција меланома је у сталном порасту последњих 30 година.5,6 У Сједињеним Државама, око 99,780 нових дијагноза меланома и око 7,650 повезаних смртних случајева процењује се за 2022.5 Меланом се углавном може лечити када се ухвати у раној фази; међутим, стопе преживљавања се могу смањити како болест напредује.6
ОПДУАЛАГ ИНДИКАЦИЈА
Опдуалаг TM (ниволумаб и релатлимаб-рмбв) је индикован за лечење одраслих и педијатријских пацијената старијих од 12 година са нересектабилним или метастатским меланомом.
ОПДУАЛАГ ВАЖНЕ БЕЗБЕДНОСНЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
Тешке и фаталне имунолошки посредоване нежељене реакције
Имунски посредоване нежељене реакције (ИМАР) наведене овде можда не укључују све могуће тешке и фаталне нежељене реакције посредоване имунитетом.
ИМАР-ови који могу бити озбиљни или фатални, могу се јавити у било ком органском систему или ткиву. ИМАР се могу јавити у било ком тренутку након почетка лечења антителима која блокирају ЛАГ-3 и ПД-1/ПД-Л1. Док се ИМАР обично манифестују током лечења, могу се јавити и након укидања Опдуалага. Рана идентификација и управљање ИМАР-овима су од суштинског значаја да би се осигурала безбедна употреба. Пажљиво пратите пацијенте због симптома и знакова који могу бити клиничке манифестације основних ИМАР-ова. Процените клиничке хемије укључујући ензиме јетре, креатинин и функцију штитне жлезде на почетку и периодично током лечења. У случајевима сумње на ИМАР, започните одговарајућу обраду како бисте искључили алтернативне етиологије, укључујући инфекцију. Институтско медицинско руковођење одмах, укључујући консултације са специјалистима по потреби.
Зауставите или трајно обуставите Опдуалаг у зависности од тежине (погледајте одељак 2 Дозирање и примена у пратећим Пуним информацијама о прописивању). Генерално, ако Опдуалаг захтева прекид или прекид, примените системску терапију кортикостероидима (1 до 2 мг/кг/дан преднизона или еквивалент) до побољшања до степена 1 или мање. Након побољшања до степена 1 или мање, започните смањивање кортикостероида и наставите са смањењем током најмање 1 месеца. Размислите о примени других системских имуносупресива код пацијената чији ИМАР нису контролисани терапијом кортикостероидима. Смернице за управљање токсичношћу за нежељене реакције које не захтевају нужно системске стероиде (нпр. ендокринопатије и дерматолошке реакције) су размотрене у наставку.
Имунолошки посредовани пнеумонитис
Опдуалаг може изазвати имунолошки посредован пнеумонитис, који може бити фаталан. Код пацијената који су лечени другим антителима која блокирају ПД-1/ПД-Л1, инциденција пнеумонитиса је већа код пацијената који су претходно примили зрачење грудног коша. Имунски посредовани пнеумонитис јавио се код 3.7% (13/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 3 (0.6%) и степена 2 (2.3%). Пнеумонитис је довео до трајног прекида терапије Опдуалагом код 0.8% и обуставе Опдуалага код 1.4% пацијената.
Имунолошки посредовани колитис
Опдуалаг може да изазове имунолошки посредован колитис, дефинисан као што захтева употребу кортикостероида и нема јасне алтернативне етиологије. Уобичајени симптом укључен у дефиницију колитиса била је дијареја. Инфекција/реактивација цитомегаловирусом је пријављена код пацијената са имуно-посредованим колитисом који је отпоран на кортикостероиде. У случајевима колитиса отпорног на кортикостероиде, размислите о понављању инфективног прегледа да бисте искључили алтернативне етиологије.
Имунски посредована дијареја или колитис јавила се код 7% (24/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 3 (1.1%) и степена 2 (4.5%). Колитис је довео до трајног прекида терапије Опдуалагом код 2% и обуставе Опдуалага код 2.8% пацијената.
Имунолошки посредован хепатитис
Опдуалаг може изазвати имуно-посредовани хепатитис, који се дефинише као да захтева употребу кортикостероида и нема јасне алтернативне етиологије.
Имунски посредован хепатитис се јавио код 6% (20/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 4 (0.6%), степена 3 (3.4%) и степена 2 (1.4%). Хепатитис је довео до трајног прекида терапије Опдуалагом код 1.7% и обуставе Опдуалага код 2.3% пацијената.
Имунолошки посредоване ендокринопатије
Опдуалаг може изазвати примарну или секундарну инсуфицијенцију надбубрежне жлезде, хипофизитис, поремећаје штитне жлезде и дијабетес мелитус типа 1, који може бити присутан код дијабетичке кетоацидозе. Зауставите или трајно обуставите Опдуалаг у зависности од тежине (погледајте одељак 2 Дозирање и примена у пратећим Пуним информацијама о прописивању).
За инсуфицијенцију надбубрежне жлезде степена 2 или више, започните симптоматско лечење, укључујући надокнаду хормона према клиничким индикацијама. Код пацијената који су примали Опдуалаг, инсуфицијенција надбубрежне жлезде се јавила код 4.2% (15/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 3 (1.4%) и степена 2 (2.5%). Инсуфицијенција надбубрежне жлезде довела је до трајног прекида терапије Опдуалагом код 1.1% и обустављања Опдуалага код 0.8% пацијената.
Хипофизитис се може манифестовати акутним симптомима повезаним са масовним ефектом као што су главобоља, фотофобија или дефекти видног поља. Хипофизитис може изазвати хипопитуитаризам; започети хормонску замену према клиничким индикацијама. Хипофизитис се јавио код 2.5% (9/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 3 (0.3%) и степена 2 (1.4%). Хипофизитис је довео до трајног прекида терапије Опдуалагом код 0.3% и обуставе Опдуалага код 0.6% пацијената.
Тироидитис се може манифестовати са или без ендокринопатије. Хипотироидизам може пратити хипертиреозу; започети хормонску замену или медицински третман према клиничким индикацијама. Тироидитис се јавио код 2.8% (10/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 2 (1.1%). Тироидитис није довео до трајног прекида терапије Опдуалагом. Тироидитис је довео до обустављања Опдуалага код 0.3% пацијената. Хипертиреоза се јавила код 6% (22/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 2 (1.4%). Хипертиреоза није довела до трајног прекида терапије Опдуалагом. Хипертиреоза је довела до обустављања Опдуалага код 0.3% пацијената. Хипотиреоза се јавила код 17% (59/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 2 (11%). Хипотиреоза је довела до трајног прекида терапије Опдуалагом код 0.3% и обуставе Опдуалага код 2.5% пацијената.
Пратити пацијенте због хипергликемије или других знакова и симптома дијабетеса; започети лечење инсулином према клиничким индикацијама. Дијабетес се јавио код 0.3% (1/355) пацијената који су примали Опдуалаг, што је нежељена реакција степена 3 (0.3%) и није било случајева дијабетичке кетоацидозе. Дијабетес није довео до трајног прекида или обустављања Опдуалага ни код једног пацијента.
Имуно посредован нефритис са бубрежном дисфункцијом
Опдуалаг може изазвати имунолошки посредован нефритис, који се дефинише као да захтева употребу стероида и нема јасне етиологије. Код пацијената који су примали Опдуалаг, имунолошки посредовани нефритис и бубрежна дисфункција јавили су се код 2% (7/355) пацијената, укључујући нежељене реакције степена 3 (1.1%) и степена 2 (0.8%). Имунски посредовани нефритис и бубрежна дисфункција довели су до трајног прекида терапије Опдуалагом код 0.8% и обустављања Опдуалага код 0.6% пацијената.
Зауставите или трајно обуставите Опдуалаг у зависности од тежине (погледајте одељак 2 Дозирање и примена у пратећим Пуним информацијама о прописивању).
Имунолошки посредоване дерматолошке нуспојаве
Опдуалаг може изазвати имунолошки посредован осип или дерматитис, који се дефинише као што захтева употребу стероида и нема јасне алтернативне етиологије. Ексфолијативни дерматитис, укључујући Стевенс-Јохнсонов синдром, токсичну епидермалну некролизу и осип од лекова са еозинофилијом и системским симптомима, појавио се са антителима која блокирају ПД-1/Л-1. Локални емолијенси и/или локални кортикостероиди могу бити адекватни за лечење благих до умерених неексфолијативних осипа.
Зауставите или трајно обуставите Опдуалаг у зависности од тежине (погледајте одељак 2 Дозирање и примена у пратећим Пуним информацијама о прописивању).
Имунолошки посредован осип јавио се код 9% (33/355) пацијената, укључујући нежељене реакције степена 3 (0.6%) и степена 2 (3.4%). Имунски посредован осип није довео до трајног прекида терапије Опдуалагом. Имунолошки посредован осип довео је до обустављања Опдуалага код 1.4% пацијената.
Имунолошки посредован миокардитис
Опдуалаг може изазвати имунолошки посредован миокардитис, који се дефинише као да захтева употребу стероида и нема јасне алтернативне етиологије. Дијагноза имуно-посредованог миокардитиса захтева висок индекс сумње. Пацијенте са срчаним или кардио-пулмоналним симптомима треба проценити на потенцијални миокардитис. Ако се сумња на миокардитис, обуставити дозу, одмах започети са високим дозама стероида (преднизон или метилпреднизолон 1 до 2 мг/кг/дан) и одмах организовати консултације кардиологије са дијагностичком обрадом. Ако је клинички потврђено, трајно прекинути Опдуалаг за миокардитис степена 2-4.
Миокардитис се јавио код 1.7% (6/355) пацијената који су примали Опдуалаг, укључујући нежељене реакције степена 3 (0.6%) и степена 2 (1.1%). Миокардитис је довео до трајног прекида терапије Опдуалагом код 1.7% пацијената.
Друге имунолошки посредоване нуспојаве
Следећи клинички значајни ИМАР појавили су се са инциденцом од <1% (осим ако није другачије назначено) код пацијената који су примали Опдуалаг или су пријављени са употребом других антитела за блокирање ПД-1/ПД-Л1. За неке од ових нежељених реакција пријављени су тешки или фатални случајеви: Цсрчани/васкуларни: перикардитис, васкулитис; Нервни систем: менингитис, енцефалитис, мијелитис и демијелинизација, миастенични синдром/мијастенија гравис (укључујући егзацербацију), Гуиллаин-Барреов синдром, пареза нерва, аутоимуна неуропатија; Окулар: може доћи до увеитиса, иритиса и других очних инфламаторних токсичности. Неки случајеви могу бити повезани са одвајањем мрежњаче. Могу се јавити различити степени оштећења вида, укључујући слепило. Ако се увеитис јавља у комбинацији са другим ИМАР-овима, размотрите синдром сличан Вогт-Коианаги-Харада, јер то може захтевати лечење системским стероидима да би се смањио ризик од трајног губитка вида; Гастроинтестинални: панкреатитис укључујући повећање нивоа амилазе и липазе у серуму, гастритис, дуоденитис; Мишићно-скелетно и везивно ткиво: миозитис/полимиозитис, рабдомиолиза (и повезане последице укључујући бубрежну инсуфицијенцију), артритис, реуматска полимијалгија; Ендокрини: хипопаратироидизам; Друго (хематолошки/имуни): һемолитичка анемија, апластична анемија, һемофагоцитна лимфоһистиоцитоза, синдром системског инфламаторног одговора, һистиоцитни некротизирајући лимфаденитис (Кикуцһи лимфаденитис), саркоидоза, имунолошка тромбоцитопенична трансплант пурпура регенерације.
Реакције повезане са инфузијом
Опдуалаг може изазвати тешке реакције повезане са инфузијом. Прекините терапију леком Опдуалаг код пацијената са тешким или по живот опасним реакцијама у вези са инфузијом. Прекините или успорите брзину инфузије код пацијената са благим до умереним реакцијама повезаним са инфузијом. Код пацијената који су примали Опдуалаг у облику 60-минутне интравенске инфузије, реакције повезане са инфузијом су се јавиле код 7% (23/355) пацијената.
Компликације алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија (ХСЦТ)
Фаталне и друге озбиљне компликације могу се јавити код пацијената који примају алогену трансплантацију хематопоетских матичних ћелија (ХСЦТ) пре или после лечења антителом за блокирање ПД-1/ПД-Л1 рецептора. Компликације везане за трансплантацију укључују хиперакутну болест трансплантата против домаћина (ГВХД), акутну ГВХД, хроничну ГВХД, венооклузивну болест јетре након кондиционирања смањеног интензитета и фебрилни синдром који захтева стероиде (без идентификованог инфективног узрока). Ове компликације се могу јавити упркос интервентној терапији између блокаде ПД-1/ПД-Л1 и алогене ХСЦТ.
Пажљиво пратите пацијенте ради доказа о компликацијама у вези са трансплантацијом и интервенишите одмах. Размотрите корист у односу на ризике лечења антителом за блокирање ПД-1/ПД-Л1 рецептора пре или после алогене ХСЦТ.
Токсичност за ембрио-фетус
На основу свог механизма деловања и података из студија на животињама, Опдуалаг може изазвати штету на фетусу када се даје трудници. Обавестите труднице о потенцијалном ризику за фетус. Саветовати жене са репродуктивним потенцијалом да користе ефикасну контрацепцију током лечења Опдуалагом најмање 5 месеци након последње дозе Опдуалага.
лактација
Нема података о присуству Опдуалага у мајчином млеку, ефектима на дојено дете или утицају на производњу млека. Пошто се ниволумаб и релатлимаб могу излучити у мајчино млеко и због потенцијала за озбиљне нежељене реакције код дојеног детета, саветујте пацијенте да не доје током терапије Опдуалагом и најмање 5 месеци након последње дозе.
Озбиљне нежељене реакције
У Релативити-047, фатална нежељена реакција се јавила код 3 (0.8%) пацијената који су лечени Опдуалагом; они су укључивали хемофагоцитну лимфохистиоцитозу, акутни едем плућа и пнеумонитис. Озбиљне нежељене реакције су се јавиле код 36% пацијената лечених Опдуалагом. Најчешће озбиљне нежељене реакције пријављене код ≥1% пацијената лечених Опдуалагом биле су инсуфицијенција надбубрежне жлезде (1.4%), анемија (1.4%), колитис (1.4%), пнеумонија (1.4%), акутни инфаркт миокарда (1.1%), бол у леђима (1.1%), дијареја (1.1%), миокардитис (1.1%) и пнеумонитис (1.1%).
Уобичајене нежељене реакције и лабораторијске абнормалности
Најчешће нежељене реакције пријављене код ≥20% пацијената лечених Опдуалагом биле су мускулоскелетни бол (45%), умор (39%), осип (28%), пруритус (25%) и дијареја (24%).
Најчешћи лабораторијски абнормалности које су се јавиле код ≥20% пацијената лечених Опдуалагом биле су смањење хемоглобина (37%), смањење лимфоцита (32%), повећање АСТ (30%), повећање АЛТ (26%) и смањење натријума (24 %).
Погледајте пуне информације о прописивању у САД за Опдуалаг.
ОПДИВО + ИЕРВОИ ИНДИКАЦИЈЕ
ОПДИВО® (ниволумаб), као појединачни лек, индикован је за лечење пацијената са нересектабилним или метастатским меланомом.
ОПДИВО® (ниволумаб), у комбинацији са ИЕРВОИ® (ипилимумаб), индикована је за лечење пацијената са нересектабилним или метастатским меланомом.
ОПДИВО + ИЕРВОИ ВАЖНЕ БЕЗБЕДНОСНЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
Тешке и фаталне имунолошки посредоване нежељене реакције
Имунски посредоване нежељене реакције које су овде наведене можда не укључују све могуће тешке и фаталне нежељене реакције посредоване имунитетом.
Имунски посредоване нежељене реакције, које могу бити тешке или фаталне, могу се јавити у било ком органском систему или ткиву. Док се имунолошки посредоване нежељене реакције обично манифестују током лечења, оне се могу јавити и након прекида узимања ОПДИВО-а или ИЕРВОИ-а. Рана идентификација и управљање су од суштинског значаја да би се обезбедила безбедна употреба ОПДИВО-а и ИЕРВОИ-а. Пратите знаке и симптоме који могу бити клиничке манифестације основних имунолошки посредованих нежељених реакција. Процените клиничке хемије укључујући ензиме јетре, креатинин, ниво адренокортикотропног хормона (АЦТХ) и функцију штитне жлезде на почетку и периодично током лечења ОПДИВО-ом и пре сваке дозе ИЕРВОИ-а. У случајевима сумње на имунолошки посредоване нежељене реакције, започните одговарајућу обраду како бисте искључили алтернативне етиологије, укључујући инфекцију. Институтско медицинско руковођење одмах, укључујући консултације са специјалистима по потреби.
Зауставите или трајно обуставите ОПДИВО и ИЕРВОИ у зависности од тежине (погледајте одељак 2 Дозирање и примена у пратећим Пуним информацијама о прописивању). Генерално, ако је потребан прекид или прекид узимања ОПДИВО-а или ИЕРВОИ-а, примените системску терапију кортикостероидима (1 до 2 мг/кг/дан преднизона или еквивалент) до побољшања до степена 1 или мање. Након побољшања до степена 1 или мање, започните смањивање кортикостероида и наставите са смањењем током најмање 1 месеца. Размислите о примени других системских имуносупресива код пацијената чије нежељене реакције посредоване имунолошким системом нису контролисане терапијом кортикостероидима. Смернице за управљање токсичношћу за нежељене реакције које не захтевају нужно системске стероиде (нпр. ендокринопатије и дерматолошке реакције) су размотрене у наставку.
Имунолошки посредовани пнеумонитис
ОПДИВО и ИЕРВОИ могу изазвати имунолошки посредовани пнеумонитис. Инциденција пнеумонитиса је већа код пацијената који су претходно примили зрачење грудног коша. Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, имунолошки посредован пнеумонитис јавио се код 3.1% (61/1994) пацијената, укључујући степен 4 (<0.1%), степен 3 (0.9%) и степен 2 (2.1%).
Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, имунолошки посредован пнеумонитис јавио се код 7% (31/456) пацијената, укључујући степен 4 (0.2%), степен 3 (2.0%) и Оцена 2 (4.4%).
Имунолошки посредовани колитис
ОПДИВО и ИЕРВОИ могу изазвати имуно-посредовани колитис, који може бити фаталан. Уобичајени симптом укључен у дефиницију колитиса била је дијареја. Инфекција/реактивација цитомегаловирусом (ЦМВ) је пријављена код пацијената са имуно-посредованим колитисом отпорним на кортикостероиде. У случајевима колитиса отпорног на кортикостероиде, размислите о понављању инфективног прегледа да бисте искључили алтернативне етиологије. Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, имуно-посредовани колитис се јавио код 2.9% (58/1994) пацијената, укључујући степен 3 (1.7%) и степен 2 (1%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, имуно-посредовани колитис се јавио код 25% (115/456) пацијената, укључујући степен 4 (0.4%), степен 3 (14%) и степен 2 (8%).
Имунолошки посредован хепатитис и хепатотоксичност
ОПДИВО и ИЕРВОИ могу изазвати имунолошки посредован хепатитис. Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, имуно-посредовани хепатитис се јавио код 1.8% (35/1994) пацијената, укључујући степен 4 (0.2%), степен 3 (1.3%) и степен 2 (0.4%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, имунолошки посредован хепатитис се јавио код 15% (70/456) пацијената, укључујући степен 4 (2.4%), степен 3 (11%) и Оцена 2 (1.8%).
Имунолошки посредоване ендокринопатије
ОПДИВО и ИЕРВОИ могу изазвати примарну или секундарну инсуфицијенцију надбубрежне жлезде, имуно-посредовани хипофизитис, имунолошки посредоване поремећаје штитне жлезде и дијабетес мелитус типа 1, који се може манифестовати дијабетичком кетоацидозом. Зауставите ОПДИВО и ИЕРВОИ у зависности од тежине (погледајте одељак 2 Дозирање и примена у пратећим Пуним информацијама о прописивању). За инсуфицијенцију надбубрежне жлезде степена 2 или више, започните симптоматско лечење, укључујући надокнаду хормона према клиничким индикацијама. Хипофизитис се може манифестовати акутним симптомима повезаним са масовним ефектом као што су главобоља, фотофобија или дефекти видног поља. Хипофизитис може изазвати хипопитуитаризам; започети хормонску замену према клиничким индикацијама. Тироидитис се може манифестовати са или без ендокринопатије. Хипотироидизам може пратити хипертиреозу; започети хормонску замену или медицински третман према клиничким индикацијама. Пратити пацијенте због хипергликемије или других знакова и симптома дијабетеса; започети лечење инсулином према клиничким индикацијама.
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, инсуфицијенција надбубрежне жлезде се јавила у 1% (20/1994), укључујући степен 3 (0.4%) и степен 2 (0.6%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље , инсуфицијенција надбубрежне жлезде се јавила код 8% (35/456), укључујући степен 4 (0.2%), степен 3 (2.4%) и степен 2 (4.2%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, инсуфицијенција надбубрежне жлезде се јавила код 8% (35/456), укључујући степен 4 (0.2%), степен 3 (2.4%) и степен 2 (4.2). %).
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, хипофизитис се јавио код 0.6% (12/1994) пацијената, укључујући степен 3 (0.2%) и степен 2 (0.3%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, хипофизитис се јавио код 9% (42/456), укључујући степен 3 (2.4%) и степен 2 (6%).
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, тироидитис се јавио код 0.6% (12/1994) пацијената, укључујући степен 2 (0.2%).
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, хипертиреоза се јавила код 2.7% (54/1994) пацијената, укључујући степен 3 (<0.1%) и степен 2 (1.2%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, хипертиреоза се јавила код 9% (42/456) пацијената, укључујући степен 3 (0.9%) и степен 2 (4.2%).
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, хипотиреоза се јавила код 8% (163/1994) пацијената, укључујући степен 3 (0.2%) и степен 2 (4.8%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, хипотиреоза се јавила код 20% (91/456) пацијената, укључујући степен 3 (0.4%) и степен 2 (11%).
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, дијабетес се јавио код 0.9% (17/1994) пацијената, укључујући степен 3 (0.4%) и степен 2 (0.3%), и 2 случаја дијабетичке кетоацидозе.
Имуно посредован нефритис са бубрежном дисфункцијом
ОПДИВО и ИЕРВОИ могу изазвати имунолошки посредован нефритис. Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, имунолошки посредовани нефритис и бубрежна дисфункција јавили су се код 1.2% (23/1994) пацијената, укључујући степен 4 (<0.1%), степен 3 (0.5%) и степен 2 (0.6%).
Имунолошки посредоване дерматолошке нуспојаве
ОПДИВО може изазвати имунолошки посредован осип или дерматитис. Ексфолијативни дерматитис, укључујући Стевенс-Јохнсонов синдром (СЈС), токсичну епидермалну некролизу (ТЕН) и осип од лекова са еозинофилијом и системским симптомима (ДРЕСС) појавио се са антителима која блокирају ПД-1/ПД-Л1. Локални емолијенси и/или локални кортикостероиди могу бити адекватни за лечење благих до умерених неексфолијативних осипа.
ИЕРВОИ може изазвати имунолошки посредован осип или дерматитис, укључујући булозни и ексфолијативни дерматитис, СЈС, ТЕН и ДРЕСС. Локални емолијенси и/или локални кортикостероиди могу бити адекватни за лечење благих до умерених небулозних/ексфолијативних осипа.
Зауставите или трајно обуставите ОПДИВО и ИЕРВОИ у зависности од тежине (погледајте одељак 2 Дозирање и примена у пратећим Пуним информацијама о прописивању).
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију, имунолошки посредован осип јавио се код 9% (171/1994) пацијената, укључујући степен 3 (1.1%) и степен 2 (2.2%). Код пацијената који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, имунолошки посредован осип појавио се код 28% (127/456) пацијената, укључујући степен 3 (4.8%) и степен 2 (10%).
Друге имунолошки посредоване нуспојаве
Следеће клинички значајне имунолошки посредоване нежељене реакције су се јавиле са инциденцом од <1% (осим ако није другачије назначено) код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију или ОПДИВО у комбинацији са ИЕРВОИ-ом или су пријављени уз употребу других блокатора ПД-1/ПД-Л1 антитела. За неке од ових нежељених реакција пријављени су тешки или фатални случајеви: срчани/васкуларни: миокардитис, перикардитис, васкулитис; нервни систем: менингитис, енцефалитис, мијелитис и демијелинизација, миастенични синдром/мијастенија гравис (укључујући егзацербацију), Гуиллаин-Барреов синдром, пареза нерва, аутоимуна неуропатија; очни: може доћи до увеитиса, иритиса и других очних инфламаторних токсичности; гастроинтестинални: панкреатитис који укључује повећање нивоа амилазе и липазе у серуму, гастритис, дуоденитис; мишићно-скелетно и везивно ткиво: миозитис/полимиозитис, рабдомиолиза и повезане последице укључујући бубрежну инсуфицијенцију, артритис, реуматску полимијалгију; ендокрини: хипопаратироидизам; друго (хематолошки/имуни): хемолитичка анемија, апластична анемија, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ХЛХ), синдром системског инфламаторног одговора, хистиоцитни некротизирајући лимфаденитис (Кикуцхи лимфаденитис), саркоидоза, имунолошка тромбоцитопенична трансплантација регенерације органа, регенерација чврстог органа.
Поред имуно-посредованих нежељених реакција наведених горе, у клиничким испитивањима ИЕРВОИ монотерапије или у комбинацији са ОПДИВО-ом, следеће клинички значајне имунолошки посредоване нежељене реакције, неке са фаталним исходом, су се јавиле код <1% пацијената осим ако није другачије назначено: нервни систем: аутоимуна неуропатија (2%), миастенични синдром/мијастенија гравис, моторна дисфункција; кардиоваскуларни: ангиопатија, темпорални артеритис; очни: блефаритис, еписклеритис, орбитални миозитис, склеритис; гастроинтестинални: панкреатитис (1.3%); друго (хематолошки/имуни): коњунктивитис, цитопеније (2.5%), еозинофилија (2.1%), мултиформни еритем, преосетљиви васкулитис, неуросензорна хипоакуза, псоријаза.
Неки случајеви очног ИМАР-а могу бити повезани са одвајањем мрежњаче. Могу се јавити различити степени оштећења вида, укључујући слепило. Ако се увеитис јави у комбинацији са другим имунолошки посредованим нежељеним реакцијама, размотрите синдром сличан Вогт-Коианаги-Харада, који је примећен код пацијената који примају ОПДИВО и ИЕРВОИ, јер то може захтевати лечење системским кортикостероидима како би се смањио ризик од трајног вида. губитак.
Реакције повезане са инфузијом
ОПДИВО и ИЕРВОИ могу изазвати тешке реакције повезане са инфузијом. Прекините ОПДИВО и ИЕРВОИ код пацијената са тешким (степен 3) или по живот опасним (степен 4) реакцијама повезаним са инфузијом. Прекините или успорите брзину инфузије код пацијената са благим (степен 1) или умереним (степен 2) реакцијама повезаним са инфузијом.
Код пацијената који су примали ОПДИВО монотерапију у облику 60-минутне инфузије, реакције повезане са инфузијом су се јавиле код 6.4% (127/1994) пацијената. У одвојеном испитивању у којем су пацијенти примали ОПДИВО монотерапију као 60-минутну инфузију или 30-минутну инфузију, реакције повезане са инфузијом су се јавиле код 2.2% (8/368) и 2.7% (10/369) пацијената, респективно. Поред тога, 0.5% (2/368) и 1.4% (5/369) пацијената, респективно, имало је нежељене реакције у року од 48 сати од инфузије које су довеле до одлагања дозе, трајног прекида или обустављања ОПДИВО-а.
Код пацијената са меланомом који су примали ОПДИВО 1 мг/кг са ИЕРВОИ 3 мг/кг сваке 3 недеље, реакције повезане са инфузијом су се јавиле код 2.5% (10/407) пацијената.
Компликације алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија
Фаталне и друге озбиљне компликације могу се јавити код пацијената који примају алогену трансплантацију хематопоетских матичних ћелија (ХСЦТ) пре или после лечења ОПДИВО-ом или ИЕРВОИ-ом. Компликације везане за трансплантацију укључују хиперакутну болест трансплантата против домаћина (ГВХД), акутну ГВХД, хроничну ГВХД, хепатичну вено-оклузивну болест (ВОД) након кондиционирања смањеног интензитета и фебрилни синдром који захтева стероиде (без идентификованог инфективног узрока). Ове компликације се могу јавити упркос интервентној терапији између ОПДИВО или ИЕРВОИ и алогене ХСЦТ.
Пажљиво пратите пацијенте ради доказа о компликацијама у вези са трансплантацијом и интервенишите одмах. Размотрите корист у односу на ризике лечења са ОПДИВО и ИЕРВОИ пре или после алогене ХСЦТ.
Токсичност за ембрио-фетус
На основу свог механизма деловања и налаза студија на животињама, ОПДИВО и ИЕРВОИ могу да изазову оштећење фетуса када се дају трудници. Ефекти ИЕРВОИ-а ће вероватно бити већи током другог и трећег триместра трудноће. Обавестите труднице о потенцијалном ризику за фетус. Саветовати жене са репродуктивним потенцијалом да користе ефикасну контрацепцију током лечења ОПДИВО-ом и ИЕРВОИ-ом и најмање 5 месеци након последње дозе.
Повећан морталитет код пацијената са вишеструким мијеломом када се ОПДИВО дода аналогу талидомида и дексаметазону
У рандомизованим клиничким испитивањима код пацијената са мултиплим мијеломом, додавање ОПДИВО аналогу талидомида плус дексаметазон је довело до повећања морталитета. Лечење пацијената са мултиплим мијеломом антителом које блокира ПД-1 или ПД-Л1 у комбинацији са аналогом талидомида плус дексаметазоном се не препоручује ван контролисаних клиничких испитивања.
лактација
Нема података о присуству ОПДИВО-а или ИЕРВОИ-а у мајчином млеку, ефектима на дојено дете, нити ефектима на производњу млека. Због могућности озбиљних нежељених реакција код деце која доје, саветујте женама да не доје током лечења и 5 месеци након последње дозе.
Озбиљне нежељене реакције
У Цхецкмате 037, озбиљне нежељене реакције су се јавиле код 41% пацијената који су примали ОПДИВО (н=268). Нежељене реакције степена 3 и 4 јавиле су се код 42% пацијената који су примали ОПДИВО. Најчешће нежељене реакције на лекове степена 3 и 4 пријављене код 2% до <5% пацијената који су примали ОПДИВО били су бол у стомаку, хипонатремија, повећана аспартат аминотрансфераза и повећана липаза. У Цхецкмате 066, озбиљне нежељене реакције су се јавиле код 36% пацијената који су примали ОПДИВО (н=206). Нежељене реакције степена 3 и 4 јавиле су се код 41% пацијената који су примали ОПДИВО. Најчешћа нежељена дејства степена 3 и 4 пријављена код ≥2% пацијената који су примали ОПДИВО су повећање гама-глутамилтрансферазе (3.9%) и дијареја (3.4%). У Цхецкмате 067, озбиљне нежељене реакције (74% и 44%), нежељене реакције које доводе до трајног прекида (47% и 18%) или до кашњења у дозирању (58% и 36%), и нежељене реакције степена 3 или 4 (72% и 51%) су се све чешће јављале у руци ОПДИВО плус ИЕРВОИ (н=313) у односу на ОПДИВО руку (н=313). Најчешћа (≥10%) озбиљне нежељене реакције у ОПДИВО плус ИЕРВОИ руци и ОПДИВО руци, респективно, биле су дијареја (13% и 2.2%), колитис (10% и 1.9%) и пирексија (10% и 1.0%) %).
Уобичајене нежељене реакције
У Цхецкмате 037, најчешћа нежељена реакција (≥20%) пријављена код ОПДИВО-а (н=268) била је осип (21%). У Цхецкмате 066, најчешће нежељене реакције (≥20%) пријављене код ОПДИВО-а (н=206) у односу на дакарбазин (н=205) биле су умор (49% наспрам 39%), мишићно-скелетни бол (32% према 25%), осип (28% наспрам 12%) и пруритус (23% наспрам 12%). У Цхецкмате 067, најчешће (≥20%) нежељене реакције у ОПДИВО плус ИЕРВОИ руци (н=313) биле су умор (62%), дијареја (54%), осип (53%), мучнина (44%), пирексија (40%), пруритус (39%), мишићно-скелетни бол (32%), повраћање (31%), смањен апетит (29%), кашаљ (27%), главобоља (26%), диспнеја (24%), инфекција горњих дисајних путева (23%), артралгија (21%) и повећање трансаминаза (25%). У Цхецкмате 067, најчешће (≥20%) нежељене реакције у ОПДИВО руци (н=313) биле су умор (59%), осип (40%), мишићно-скелетни бол (42%), дијареја (36%), мучнина (30%), кашаљ (28%), пруритус (27%), инфекција горњих дисајних путева (22%), смањен апетит (22%), главобоља (22%), затвор (21%), артралгија (21%) и повраћање (20%).
Погледајте комплетне информације о прописивању у САД за ОПДИВО и ИЕРВОИ.
Бристол Миерс Скуибб: Стварање боље будућности за особе са раком
Бристол Миерс Скуибб је инспирисан једном визијом — трансформацијом живота пацијената кроз науку. Циљ истраживања карцинома компаније је да испоручи лекове који сваком пацијенту нуде бољи, здравији живот и да учине могућност излечења. Надовезујући се на наслеђе широког спектра карцинома који су за многе променили очекивања преживљавања, истраживачи из Бристола Мајерса Сквиба истражују нове границе у персонализованој медицини и кроз иновативне дигиталне платформе претварају податке у увиде који изоштравају њихов фокус. Дубока научна експертиза, најсавременије могућности и платформе за откривање омогућавају компанији да сагледа рак из сваког угла. Рак може имати немилосрдно схватање многих делова живота пацијента, а Бристол Миерс Скуибб је посвећен предузимању акција за решавање свих аспеката неге, од дијагнозе до преживљавања. Зато што као лидер у нези рака, Бристол Миерс Скуибб ради на оснаживању свих људи са раком да имају бољу будућност.
О подршци за приступ пацијентима компаније Бристол Миерс Скуибб
Бристол Миерс Скуибб остаје посвећен пружању помоћи тако да пацијенти са раком којима су потребни наши лекови могу да им приступе и да убрзају време до терапије.
БМС подршка за приступ®, Бристол Миерс Скуибб програм приступа пацијентима и надокнаде трошкова, осмишљен је да помогне одговарајућим пацијентима да започну и одрже приступ БМС лековима током свог путовања. БМС Аццесс Суппорт нуди истрагу бенефиција, помоћ при претходном одобрењу, као и помоћ при плаћању за квалификоване, комерцијално осигуране пацијенте. Више информација о нашој подршци за приступ и надокнаду можете добити позивом БМС Аццесс Суппортат 1-800-861-0048 или посетом ввв.бмсаццесссуппорт.цом.
О фармацеутској сарадњи Бристол Миерс Скуибб и Оно
Године 2011, кроз споразум о сарадњи са Оно Пхармацеутицал Цо., Бристол Миерс Скуибб је проширио своја територијална права на развој и комерцијализацију Опдиво глобално, осим у Јапану, Јужној Кореји и Тајвану, где је Оно задржао сва права на имање у то време. Дана 23. јула 2014, Оно и Бристол Миерс Скуибб су додатно проширили споразум о стратешкој сарадњи компанија како би заједнички развили и комерцијализовали вишеструке имунотерапије – као појединачне лекове и комбиноване режиме – за пацијенте са раком у Јапану, Јужној Кореји и Тајвану.
О Бристол Миерс Скуиббу
Бристол Миерс Скуибб је глобална биофармацеутска компанија чија је мисија да открије, развије и испоручи иновативне лекове који помажу пацијентима да превладају озбиљне болести.
Целгене и Јуно Тхерапеутицс су подружнице у потпуном власништву Бристол-Миерс Скуибб Компанија. У одређеним земљама ван САД, због локалних закона, Целгене и Јуно Тхерапеутицс се називају Целгене, компанија Бристол Миерс Скуибб и Јуно Тхерапеутицс, компанија Бристол Миерс Скуибб.
Изјава упозорења у вези са изјавама које гледају у будућност
Ово саопштење за штампу садржи „изјаве о будућности“ у смислу Закона о реформи судских спорова у вези са приватним хартијама од вредности из 1995. у вези, између осталог, истраживања, развоја и комерцијализације фармацеутских производа. Све изјаве које нису изјаве историјских чињеница су или се могу сматрати изјавама које се односе на будућност. Такве изјаве које се односе на будућност засноване су на тренутним очекивањима и пројекцијама о нашим будућим финансијским резултатима, циљевима, плановима и циљевима и укључују инхерентне ризике, претпоставке и неизвесности, укључујући унутрашње или екстерне факторе који би могли да одложе, преусмере или промене било који од њих у наредном периоду. неколико година, које је тешко предвидети, могу бити ван наше контроле и могу довести до тога да се наши будући финансијски резултати, циљеви, планови и циљеви значајно разликују од оних изражених или имплицираних из изјава. Ови ризици, претпоставке, неизвесности и други фактори укључују, између осталог, да ли ОпдуалагTM (ниволумаб и релатлимаб-рмбв) ће бити комерцијално успешни за индикацију описану у овом саопштењу за штампу, било које маркетиншко одобрење, ако се да, може имати значајна ограничења у њиховој употреби, и да ће континуирано одобрење таквог производа кандидата за такве индикације описано у овој штампи ослобађање може зависити од верификације и описа клиничких користи у потврдним испитивањима. Не може се гарантовати ниједна изјава о будућности. Изјаве које се односе на будућност у овом саопштењу за штампу треба да се процене заједно са многим ризицима и неизвесностима који утичу на пословање и тржиште Бристол Миерс Скуибба, посебно оне идентификоване у изјави упозорења и дискусији о факторима ризика у Годишњем извештају Бристол Миерс Скуибба о обрасцу 10-К за годину која се завршила 31. децембра 2021. године, како је ажурирано нашим каснијим кварталним извештајима на обрасцу 10-К, текућим извештајима на обрасцу 8-К и другим поднесцима Комисији за хартије од вредности. Изјаве о будућности укључене у овај документ дате су само од датума овог документа и осим ако је другачије прописано важећим законом, Бристол Миерс Скуибб не преузима никакву обавезу да јавно ажурира или ревидира било коју изјаву о будућности, било да је резултат нове информације, будући догађаји, промењене околности или нешто друго.
Референце
- Опдуалаг Прописивање информација. Опдуалаг Информације о производу у САД. Последње ажурирање: март 2022. Принцетон, Њ: Бристол-Миерс Скуибб Цомпани.
- Тавби ХА, Сцхадендорф Д, Липсон ЕЈ, ет ал. Релатлимаб и ниволумаб у односу на ниволумаб код нелеченог узнапредовалог меланома. Цирцулатион. КСНУМКС, КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Ходи ФС, Цхиарион-Силени В, Гонзалез Р, ет ал. Ниволумаб плус ипилимумаб или само ниволумаб наспрам самог ипилимумаба код узнапредовалог меланома (ЦхецкМате 067): 4-годишњи резултати мултицентричног, рандомизованог испитивања фазе 3. Ланцет Онцол. 2018;19(11): 1480-1492.
- Америчка управа за храну и лекове. Пилот програм прегледа онкологије у реалном времену.
