Študija himernih antigenskih receptorjev limfocitov T (CAR-T) pri zdravljenju ponovitve in neodzivnega ne-Hodgkinovega limfoma

Podroben opis:

To je enocentrična, odprta študija z eno krakom. Po izpolnjevanju meril za primernost in vključitvi v preskušanje bodo bolniki podvrženi levkaferezi za zbiranje avtolognih limfocitov. Ko bodo celice proizvedene, bodo bolniki nato nadaljevali s kemoterapijo za zmanjšanje limfe s ciklofosfamidom in fludarabinom 1-2 zaporedna dni, čemur bo sledila infuzija T-celic CAR v ciljnem odmerku 3-10 × 105 celic/kg.

Merila

Merila za vključitev:

1. CD19-pozitiven ne-Hodgkinov limfom potrjeno s citologijo ali histologijo v skladu s kriteriji WHO2016:
   1. Difuzni velikocelični limfom B: vključno z neopredeljenim (DLBCL, NOS), DLBCL, povezanim s kroničnim vnetjem, primarnim kožnim DLBCL (tip noge), EBV-pozitivnim DLBCL (NOS); in B-celični limfom visoke stopnje (vključno z B-celičnim limfomom visoke stopnje, NOS in B-celičnim limfomom visoke stopnje s preureditvami MYC in BCL2 in/ali BCL6); in primarni mediastinalni velikocelični limfom B; in s T-celicami bogata histiocitoza B-celični limfom; in transformirani DLBCL (kot je folikularni limfom, kronična limfocitna levkemija/majhni B-limfocitni limfom transformiran DLBCL); bolniki z zgoraj navedenim tumor vrste so bile zdravljene z vsaj zdravili prve in druge izbire in imajo stabilno bolezen ≤12 mesecev ali ko je najboljše napredovanje bolezni po učinkovitosti; ali napredovanje ali ponovitev bolezni po avtologni presaditvi matičnih celic ≤12 mesecev;
   2. V skladu s kriteriji WHO2016 citologija ali histologija potrdila CD19 pozitivno: folikularne celice limfom. Bolniki s to vrsto tumorja so prejeli vsaj zdravljenje tretje linije, ponovitev ali napredovanje bolezni pa je prišlo v 2 letih po zdravljenju tretje linije ali več. Trenutno napreduje bolezen, stabilna bolezen ali delna remisija;
   3. V skladu s standardno citologijo ali histologijo WHO2016 je CD19 pozitiven: limfom plaščnih celic. Takšni bolniki niso bili ozdravljeni ali se jim je bolezen ponovila po vsaj zdravljenju s tremi linijami in niso primerni za presaditev matičnih celic ali ponovitev bolezni po presaditvi matičnih celic;
2. Starost ≥18 let (vključno s pragom);
3. V skladu z različico meril Lugano iz leta 2014 obstaja vsaj ena dvodimenzionalna merljiva lezija kot osnova za vrednotenje: za intranodalne lezije je opredeljena kot: dolg premer >1.5 cm; pri ekstranodalnih lezijah mora biti dolg premer >1.0 cm;
4. Ocena statusa aktivnosti vzhodne kooperativne onkološke skupine ECOG ocena 0-2;
5. Venski dostop, ki je potreben za zbiranje, je mogoče vzpostaviti in na voljo je dovolj celic, zbranih z nemobilizirano aferezo za proizvodnjo celic CAR-T;
6. Delovanje jeter in ledvic, kardiopulmonalna funkcija izpolnjuje naslednje zahteve:
   • Serumski kreatinin≤2.0×ULN;
   • Iztisni delež levega prekata ≥ 50 % in brez očitnega perikardialnega izliva, brez nenormalnega EKG;
   • Nasičenost krvi s kisikom ≥92 % v nekisikovem stanju;
   • Celotni bilirubin v krvi ≤2.0×ULN (razen brez kliničnega pomena);
   • ALT in AST ≤3.0 × ULN (z infiltracijo jetrnega tumorja ≤5.0 × ULN);
7. Biti sposoben razumeti in prostovoljno podpisati informirano privolitev.

Merila za izključitev:

1. pred presejalnim pregledom prejel terapijo CAR-T ali drugo gensko spremenjeno celično terapijo;
2. Prejeli protitumorsko terapijo (razen sistemske inhibicije imunske kontrolne točke ali stimulacijske terapije) v 2 tednih ali 5 razpolovnih dobah (kar je krajše) pred presejanjem. Za vključitev so potrebne 3 razpolovne dobe (npr. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonist receptorja OX40, agonist receptorja 4-1BB itd.);
3. Tisti, ki so prejeli presaditev hematopoetskih matičnih celic (ASCT) v 12 tednih pred aferezo ali so predhodno prejeli alogensko presaditev krvotvornih matičnih celic (HSCT), ali tisti, ki so imeli presaditev trdnih organov; potrebna je imunosupresija v 2 tednih pred aferezo GVHD stopnje 2 in več;
4. Bolniki s prizadetostjo atrijskega ali ventrikularnega limfoma ali potrebujejo nujno zdravljenje zaradi tumorske mase, kot je črevesna obstrukcija ali vaskularna kompresija;
5. bili cepljeni z živim oslabljenim cepivom v 6 tednih pred ozdravitvijo gobavosti;
6. Cerebrovaskularni dogodek ali epilepsija se je pojavila v 6 mesecih pred podpisom ICF;
7. Zgodovina miokardnega infarkta, srčnega obvoda ali stenta, nestabilne angine pektoris ali druge klinično pomembne bolezni srca v 12 mesecih pred podpisom ICF;
8. Aktivne ali nenadzorovane avtoimunske bolezni (kot so Crohnova bolezen, revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus), razen tistih, ki ne zahtevajo sistemskega zdravljenja;
9. Maligni tumorji razen ne-Hodgkinovega limfoma v 5 letih pred presejanjem, razen ustrezno zdravljenega karcinoma materničnega vratu in situ, bazalnoceličnega ali ploščatoceličnega kožnega raka, lokaliziranega raka prostate po radikalni resekciji, Duktalni karcinomoma in situ;
10. neobvladljiva okužba v 1 tednu pred presejalnim pregledom;
11. Pozitiven površinski antigen hepatitisa B (HBsAg) ali jedro protiteles proti hepatitisu B (HBcAb) in odkrivanje titra DNK virusa hepatitisa B (HBV) v periferni krvi je večje od običajnega referenčnega območja; ali pozitivna protitelesa proti virusu hepatitisa C (HCV) in test titra RNK virusa hepatitisa C (HCV) v periferni krvi je večji od običajnega referenčnega območja; ali pozitivno protitelo proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV); ali pozitiven test za sifilis; test DNA citomegalovirusa (CMV) pozitiven;
12. Ženske, ki so noseče ali dojijo; ali ženske v rodni dobi, ki imajo med presejalnim obdobjem pozitiven test nosečnosti; ali pacienti ali pacientke, ki ne želijo uporabljati kontracepcije od časa podpisa obrazca za informirano soglasje do 1 leta po prejemu infuzije celic CAR-T;
13. Drugi preiskovalci menijo, da je neprimerno sodelovati v študiji.