Čo je terapia T-bunkami CAR?
Liečba T-bunkami CAR, whose full name is Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. This is a new type of cell therapy that has been used for many years, but has only been improved and used clinically in recent years. Similar to other immunotherapy, its basic principle is to use the patient’s own immune cells to clear cancer cells, but the difference is that this is a cell therapy, not a drug.
Proces terapie T-bunkami CAR
1: Izolujte imunitné T bunky od pacientov s rakovinou.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes nádor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In in vitro culture, a large number of CAR-T cells are expanded. Generally, a patient needs billions or even tens of billions of CAR-T cells (the larger the body size, the more cells are required).
4: Expandované CAR-T bunky sa vrátia pacientovi.
5: Dôsledne sledujte pacientov, najmä násilné reakcie tela pred niekoľkými dňami (dôvod bude popísaný neskôr), a urobte prácu.
Zlepšiť proces výroby buniek
Ako vyrobiť univerzálne CAR-T články na zníženie výrobných nákladov je veľkou výzvou. Jednou z možných metód je získať T bunky od darcov, vyradiť HLA gén z buniek a exprimovať neklasické HLA molekuly, aby sa zabránilo rozpoznávaniu buniek sprostredkovanému prirodzenými zabíjačskými bunkami a bunkovej lýze, čím sa vytvorí univerzálny produkt T buniek. Okrem toho nemusí byť potrebné integrovať gén CAR do chromozómov T buniek, pretože prechodná expresia CAR transfekovaného RNA funguje aj na zvieracích modeloch. Pre väčšiu bezpečnosť sa odporúča médium bez séra.
FDA nedávno vypracovala a zverejnila návrh pokynov pre produkty bunkovej a génovej terapie, z ktorých jedna vyžaduje, aby výrobcovia určili ukazovatele aktivity týchto buniek alebo produktov génovej terapie. U geneticky modifikovaných T buniek existuje veľa faktorov, ktoré môžu súvisieť s aktivitou, vrátane génového nosiča, kultivačných podmienok, štruktúry CAR, bunkového typu a podielu bunkového typu. V súčasnosti je najjednoduchším indikátorom aktivity počet buniek CAR +. Presný typ bunky však môže byť pre činnosť rovnako dôležitý. Napríklad dlhodobé prežitie centrálnych pamäťových buniek, buniek CD8 +, môže byť indikátorom aktivity. Väčšina vedcov sa v súčasnosti zameriava na T bunky pochádzajúce z periférnej krvi. Niektorí vedci použili CAR druhej generácie na transdukciu buniek prirodzeného zabíjania.
Možno si prečítate: Liečba T-bunkami CAR v Indii
Výhody terapie T-bunkami CAR na liečbu hematologických malignít
V posledných piatich rokoch sa excelentná účinnosť CAR-T neustále dostávala na titulky niektorých výskumných inštitúcií. Pretože existuje veľa známych expresií antigénov na membránach krvných buniek a je relatívne ľahké získať leukocyty a T bunky, ktoré sú prirodzeným domovom krvných orgánov (ako je krv, kostná dreň a lymfatické uzliny), bunky CAR-T sa najskôr používajú na liečbu malígna leukémia. Užasnutý.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akútna lymfoblastická leukémia appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Je dôležité pochopiť kľúčové charakteristiky aktivity CAR-T buniek. Expresia CAR na bunkovom povrchu je nepochybne dôležitá. Po druhé, dostatok CAR-T buniek musí byť detekovateľný v krvi po transplantácii. CAR-T bunky možno detegovať polymerázovou reťazovou reakciou a prietokovou cytometriou. Nie je jasné, aká minimálna dávka CAR-T buniek je potrebná, aby bola účinná. Ak môžu byť CAR-T bunky účinne expandované in vivo, potom malé množstvo CAR-T buniek môže stále produkovať dobré účinky. Vzhľadom na zložitosť produkcie CAR-T buniek je veľmi atraktívna možnosť dosiahnuť terapeutické účinky pri nízkej dávke buniek. Niet pochýb o tom, že dovezené bunky musia prežiť dostatok času. Na základe pozorovanej kinetiky klírensu nádorových buniek musia transplantované bunky prežiť in vivo aspoň niekoľko mesiacov. Na druhej strane, ak sa CAR-T bunky používajú len ako prechodná terapia na transplantáciu kostnej drene, potom môže trvať len niekoľko týždňov. Neexistuje žiadna náhodná klinická štúdia, ktorá by dokázala, že bunky CAR-T môžu nahradiť transplantáciu kostnej drene. Ale aspoň pacienti, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu kostnej drene, môžu dostať transplantáciu CAR-T buniek.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymfóm and B cell hypoplasia. Syndróm uvoľňovania cytokínov is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 cielenej terapie and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia môže byť injekčne podávaný glycinín ako doplnková liečba. Pretrvávajúca hypoplázia B-buniek, dokonca aj pri substitučných terapiách, môže viesť k zvýšenému riziku infekcie. B bunky sa môžu zotaviť po vymiznutí buniek CAR-T v tele, takže pacienti môžu znova dostávať bunky CAR-T. Keďže viac pacientov dostáva terapiu CAR-T bunkami, klinický výskum by sa mal zamerať na štúdium toxických reakcií a metód ich zvládania, vrátane blokády cytokínov, steroidov a optimálneho načasovania a dávky suplementácie imunitných proteínov.
Kvôli významnej toxicite buniek CAR-T vedci tiež vyskúšali stratégie na integráciu samovražedných génov do buniek alebo na vypnutie génovej expresie. Stále je však ťažké integrovať systém samovražedných génov do všetkých buniek CAR-T, pretože mnoho systémov samovražedných génov je imunogénnych (napríklad vírus herpes simplex exprimujúcich týmusovú kinázu) alebo proliečiv, ktoré indukujú samovraždu, by sa malo podávať intravenózne. Okrem toho môže byť navádzanie T-buniek zmenené prechodnou expresiou chemokínových receptorov alebo môže byť použitá farmakologická blokáda chemokínových receptorov ako stratégia na zvýšenie účinnosti a zníženie toxicity.
Vzrušujúce vyhliadky na terapiu T-bunkami CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax is the first domestic website to carry out global cancer diagnosis and treatment consultation. It cooperates with more than 30 global cancer diagnosis and treatment institutions and more than 300 experts at home and abroad to provide oncology expert consultation and consultation for domestic patients to assist patients to receive the most advanced Genetic testing, drugs, technology and clinical trial treatments have been standardized and individualized.
