Problém s rakovinou pľúc
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of rakovina pľúc are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Príčiny rakoviny pľúc
Medzi hlavné príčiny rakoviny pľúc patrí fajčenie, znečistenie životného prostredia, pracovná expozícia, chronické ochorenie pľúc a genetická náchylnosť. Medzi nimi je fajčenie prvým vysoko rizikovým faktorom pre výskyt rakoviny pľúc. Viac ako 80 % rakoviny pľúc sa považuje za spôsobené fajčením a fajčiari majú viac ako 10-krát vyššiu pravdepodobnosť vzniku rakoviny pľúc ako nefajčiari. Ženy, ktoré nefajčia, budú mať o 30 % vyššie riziko rakoviny pľúc, pretože ich manžel fajčí. Najmä populácia „tri 20“, teda ľudia, ktorí fajčia viac ako 20 rokov, ľudia, ktorí začali fajčiť pred dosiahnutím veku 20 rokov, a ľudia, ktorí fajčia viac ako 20 cigariet denne, sú všetci vysoko rizikovými skupinami. na rakovinu pľúc. Kvôli veľmi vysokému počtu fajčiarov v Indii je výskyt rakoviny pľúc veľmi vysoký.
Faktory životného prostredia, ako je fajčenie, expozícia na pracovisku a znečistenie životného prostredia, budú mať rozdielnu „patogenitu“ pre ľudí s rôznym genetickým pozadím; napríklad niektorí ľudia spĺňajú podmienky „troch 20“, ale rakovinu pľúc nedostanú, iní trpia rakovinou pľúc. Geneticky tento rozdiel nazývame „genetická náchylnosť“.
Náchylnosť na rakovinu pľúc
Genetická náchylnosť znamená, že v dôsledku vplyvu genetických faktorov alebo určitého genetického defektu má vlastnosti, ktoré sú náchylné na určité choroby. Ako už bolo spomenuté vyššie, keď rôzni ľudia fajčia v rovnakom množstve, u niektorých ľudí sa vyvinie rakovina pľúc a u niektorých sa rakovina pľúc nevyskytuje. To môže byť určené genetickou náchylnosťou. Genetická náchylnosť na rakovinu pľúc je ďalšou dôležitou oblasťou výskumu rakoviny pľúc. Aj keď väčšina rakovín pľúc nesúvisí s priamymi genetickými faktormi, s výnimkou niektorých rodinných rakovín pľúc, prostredníctvom výskumných metód analýzy genómovej asociácie našli vedci niektoré gény a lokusy súvisiace s genetickou citlivosťou rakoviny pľúc.
Rodina cytochrómu P450 je dôležitý oxidačný metabolický enzým zapojený do metabolizmu mnohých dôležitých liekov. Niekoľko členov jeho rodiny, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 a CYP2A13, má niekoľko miest na génoch, ktoré sú spojené s rizikom rakoviny pľúc. Súvisí to s metabolickou kapacitou chemických látok privedených do tela, ako sú fajčenie a látky znečisťujúce životné prostredie: ľudia so slabou metabolickou kapacitou môžu s väčšou pravdepodobnosťou hromadiť látky, ako sú polycyklické aromatické uhľovodíky (PAH), ktoré môžu spôsobiť poškodenie pľúcneho tkaniva.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits nádor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Samozrejme, stále existuje veľa štúdií o genetickej náchylnosti súvisiacej s rakovinou pľúc a uvádzam len niektoré z nich. Predpokladá sa, že s prehlbovaním výskumu bude identifikovaných viac génov náchylnosti na rakovinu pľúc a bude tiež postupne odhalený vzťah medzi týmito citlivými miestami a prípadnou rakovinou pľúc.
Presný liek na rakovinu pľúc
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) a členovia jeho rodiny hrajú dôležitú karcinogénnu úlohu pri regulácii bunkovej proliferácie, apoptózy, migrácie a nádorovej angiogenézy. Zmeny v signálnych molekulách EGFR zahŕňajú výskyt a vývoj rôznych malígnych nádorov. Hoci mechanizmus, ktorým mutácie EGFR spôsobujú rakovinu, nie je úplne známy, je jasné, že mutácie EGFR môžu zvýšiť aktivitu tyrozín proteínkinázy.
V Spojených štátoch a Ázii má asi 10% a 35% pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc mutácie EGFR. Tieto mutácie sa väčšinou vyskytujú v exónoch 18 - 21, z ktorých asi 90% mutácií sú delécie alebo exóny exónu 19. Bodová mutácia Son 21 L858R. Tieto mutácie zvyšujú aktivitu EGFR kinázy, čo vedie k aktivácii následných signálnych dráh. Vo väčšine prípadov sú mutácie EGFR často sprevádzané inými typmi mutácií alebo prešmykov, ako sú mutácie KRAS a prešmyky ALK.
V súčasnosti sú molekulárne cielené lieky vyvinuté pre EGFR rozdelené hlavne do dvoch kategórií: 1. Inhibítory tyrozínkinázy s malou molekulou (TKI), ako je gefitinib a erlotinib, a icotinib nezávisle vyvinuté v Číne. Tieto tri môžu inhibovať aktivitu tyrozínkinázy v intracelulárnej doméne EGFR; 2. Monoklonálne protilátky (mAb), ako je cetuximab a panitumumab, ktoré sa oba viažu na extracelulárnu doménu EGFR, blokovanie závisí od aktivácie ligandu EGFR. Vyššie uvedené liečivá blokujú intracelulárne signálne dráhy sprostredkované EGFR prostredníctvom intracelulárnych a extracelulárnych dráh, v danom poradí, čím inhibujú rast a migráciu nádorových buniek, podporujú apoptózu nádorových buniek a zvyšujú citlivosť na chemoterapiu.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkóm virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras proteín je tiež kľúčovým regulátorom v smere toku signálnej dráhy EGFR. Po mutácii génu K-ras je vždy v aktivovanom stave, takže nie je ovplyvnený protiprúdovým signálom EGFR. V tomto stave je liečba liekmi zameranými na EGFR neplatná. Najbežnejším spôsobom karcinogénnych mutácií v géne K-ras sú bodové mutácie na kodónoch 12, 13 a 61 na N-konci a mutácie kodónu 12 sú najbežnejšie.
BRAT
BRAF (myší sarkómový filtračný toxín (v-raf), karcinogén, homológ B1) je lokalizácia génu
ted downstream od KRAS v signálnej ceste EGFR a kóduje serín / treonínovú proteínkinázu v MAPK dráhe. Enzým prenáša signál z RAS na MEK1 / 2 a podieľa sa tak na regulácii rôznych biologických dejov v bunke.
Výskumné skupiny doma i v zahraničí uviedli, že BRAF má rôzne podiely mutácií pri rakovine pľúc. Tieto mutácie sa vyskytovali hlavne v aktivačnej oblasti exónu 15 a asi 92% z nich bolo lokalizovaných v nukleotide 1799 (T mutácia na A), čo viedlo k substitúcii kódovanej valínu kyselinou glutámovou (V600E). Táto mutácia môže spôsobiť, že sa u pacientov vyvinie rezistencia na protilátky, ako je cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanóm, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lymfóm kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klinické štúdie preukázali, že po použití ceritinibu u 180 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc spojeným s ALK malo 60% pacientov účinné liekové reakcie, z toho 121 pacientov, ktorí predtým dostávali krizotinib, malo mieru odpovede 55.4%, 59 pacienti, ktorí neboli liečení, majú mieru odpovede 69.5%. Gén PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) kóduje transmembránový glykoproteín imunoglobulínovej superrodiny typu I, ktorý je asociovaný s jeho ligandmi PD-L1, PD- Kombinácia L2 má inhibičný účinok na aktiváciu lymfocytov, sprostredkováva negatívne regulačný signál imunitnej odpovede a indukuje apoptózu protinádorových T buniek. PD1 môže tiež riadiť antigén-špecifické T bunky v lymfatických uzlinách reguláciou génu Bcl-2. Akumulácia. Zohráva špecifickú regulačnú úlohu pri tumorigenéze, vírusových infekciách a autoimunitných ochoreniach. PD1 a jeho ligand PD-L1 patria do kostimulačnej molekuly rodiny B7. Táto molekula má široký profil expresie v tkanive a vysokú expresiu na niektorých líniách nádorových buniek. Mnoho štúdií preukázalo, že to súvisí s mechanizmom imunitného úniku nádorov. Signálna dráha sprostredkovaná PD1 a jeho ligandom PD-L1 sa stáva jednou z metód klinickej liečby chorôb prostredníctvom imunologickej intervencie.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, ovariálny karcinóm, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to imunoterapia. Toto je zďaleka najúspešnejšia imunoterapeutická stratégia zo všetkých typov nádorov s mierou perzistentnej odpovede nádoru 10 – 15 %.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to karcinóm prsníka targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Prevencia rakoviny pľúc
Aby sa vedecky zabránilo rakovine pľúc, okrem odmietania aktívneho a pasívneho fajčenia, venovania pozornosti a aktívnej liečby chronických pľúcnych chorôb, znižovania znečistenia vnútorného a vonkajšieho ovzdušia a udržiavania ventilácie po vetraní by sa mali každý rok vykonávať pravidelné lekárske prehliadky. Popularita tohto faktora hrala dôležitú úlohu pri včasnom odhalení rakoviny pľúc. Pre bežných ľudí bude pochopenie ich genetického pôvodu a uvedomenie si seba samého zárukou zdravého života.
