Iovance Biotherapeutics prvá imunoterapia svojho druhu bola schválená FDA. To znamená, že terapiu T-buniek, ktorá zmenila spôsob liečby niektorých typov rakoviny krvi, možno teraz použiť priamo na solídne nádory.
Tento liek je prvou personalizovanou liečbou lymfocytmi infiltrujúcimi nádor (TIL), ktorá sa dostala na trh. Nazýva sa Amtagvi alebo lifileucel. FDA v piatok urýchlila schvaľovací proces pre ľudí s pokročilým melanómom, ktorí už boli liečení inhibítorom PD-1 alebo inhibítorom BRAF, ak nádor má gén BRAF V600.
Cenníková cena lieku je o niečo vyššia ako ceny súčasných CAR-T bunkových terapií, ktoré pre ľudí s rakovina krvi stojí asi 500,000 XNUMX dolárov alebo menej. To preto, že Iovance si myslel, že Amtagvi má veľkú hodnotu ako prvý liek schválený pre tento typ melanóm po PD-1 a tiež sa pozreli na iné lieky, ktoré boli podobné, povedal Vogt.
Tak ako iné liečby CAR-T buniek, Amtagvi sa vyrába z imunitných buniek, ktoré boli odobraté konkrétnym pacientom. Na výrobu konečného produktu sa použijú bunky TIL z pacientovho odstráneného nádoru. Tieto bunky sa potom pestujú mimo tela a potom sa vstreknú späť pacientovi.
Imunitný systém si sám vytvára bunky TIL, ktoré dokážu nájsť jedinečné markery na povrchu rakovinových buniek a bojovať s nimi. Amtagvi jednoducho dodáva telu viac týchto imunitných buniek, ktoré bojujú proti rakovine, pretože telu vlastné imunitné bunky časom strácajú svoju účinnosť.
Pred Amtagvi, Liečba CAR-T mohla bojovať len s niektorými typmi rakoviny krvi. Je to preto, že solídne nádory nemajú správne biomarkery bunkového povrchu, na ktoré by sa bunky CAR-T mohli zamerať. Tento problém možno vyriešiť liečbou TIL, pretože bunky TIL sú prirodzene nastavené tak, aby našli biomarkery rakoviny.
V jednoramennej štúdii liek Amtagvi v teraz odporúčanom rozsahu dávok zmenšil nádory u 31.5 % zo 73 pacientov, ktorí už boli liečení liekom proti PD-1. 43.5 % z tých, ktorí odpovedali, bolo v remisii viac ako rok po 18.6 mesiacoch sledovania.
Miera objektívnej odpovede bola rovnaká 31.4 % v podpornej súhrnnej štúdii účinnosti, ktorá sledovala 153 pacientov. Taktiež 56.3 % opýtaných malo odpovede aj po roku. Nová aktualizácia súhrnnej analýzy ukázala, že pacienti žili v priemere 13.9 mesiaca a takmer polovica z nich bola po štyroch rokoch stále nažive. Tieto informácie nie sú zahrnuté v aktuálnom štítku.
Aj keď je Amtagvi veľkým krokom vpred, nie je dokonalé.
Po prvé, pretože Amtagvi sa vyrába z buniek TIL z vlastného nádoru pacienta, nebude fungovať pre ľudí, ktorí nemôžu podstúpiť operáciu alebo ktorým nebolo odstránené dostatočné množstvo nádorového tkaniva.
Po druhé, liek sa dodáva s varovaním v rámčeku o úmrtiach spojených s liečbou, závažnou cytopéniou, ktorá trvá dlho, závažnými infekciami a poškodením srdca, pľúc a obličiek. To znamená, že liek je možné kúpiť len v určitých liečebných centrách v nemocniciach, kde sú ľudia ubytovaní. Označenie lieku schválené FDA tiež hovorí, že pacienti musia byť sledovaní kvôli vedľajším účinkom na jednotke intenzívnej starostlivosti a majú prístup k odborníkom.
Vogt stále povedal, že Amtagviho krabicové varovanie je lepšie ako to, čo sa deje so súčasnými CAR-T. Napríklad Amtagvi nie je kontrolovaný bezpečnostným programom požadovaným FDA. Tento program sa nazýva stratégie hodnotenia a zmierňovania rizík. Tiež liek nemá žiadne varovania o syndróme uvoľňovania cytokínov alebo hemofagocytárna lymfohistiocytóza, dva vedľajšie účinky liečby CAR-T bunkami, ktoré môžu byť veľmi nebezpečné a dokonca zabíjať.
Vogt povedal, že varovanie v rámčeku bolo očakávané a lekári už vedia, aký je liek.
Jim Ziegler, marketingový šéf Iovance, vo výzve uviedol, že spoločnosť je na dobrej ceste mať viac ako 50 centier za približne 100 dní. Tridsať centier je už zriadených a sú pripravené liečiť pacientov, keď sa liek dostane do predaja.
Vyskytli sa problémy s dostupnosťou mnohých terapií CAR-T, najmä počas fázy spustenia. „Máme dostatočnú kapacitu, keďže tieto stránky zavádzame kontrolovaným a disciplinovaným spôsobom,“ povedal Ziegler o spustení Amtagvi. Zariadenie vo Philadelphii, kde spoločnosť pracuje, a blízky zmluvný výrobca môžu nakoniec obslúžiť „niekoľko tisíc pacientov ročne,“ povedal Vogt.
WuXi STA, jednotka spoločnosti WuXi AppTec, uviedla v utorok vo vyhlásení, že jej závod vo Philadelphii dostal od FDA povolenie testovať a vyrábať Amtagvi.
Proces výroby amtagvi môže trvať dlho. Iovance si zatiaľ myslí, že priemerný čas potrebný na výrobu produktu – od okamihu, keď sa nádor dostane do továrne, až po uvoľnenie hotového produktu – bude 34 dní. Nezabudnite na čas potrebný na odoslanie.
Niektorí ľudia môžu mať problémy s dlhou čakacou dobou. Štúdia súhrnnej účinnosti lieku sa pôvodne zamerala na 189 pacientov, ale 33 nedostalo liek, pretože osem pacientov nedostalo liek alebo sa ich ochorenie zhoršilo alebo zomrelo.
Pacienti tiež musia prejsť mnohými komplikovanými liečbami pred a po podaní Amtagvi. Robí sa to buď preto, aby bolo telo pripravené na injekciu, alebo aby boli bunky zdravšie alebo aby sa vyrovnali s vedľajšími účinkami. Pacienti tiež musia zostať do dvoch hodín od liečebného centra „niekoľko týždňov“, aby sledovali vedľajšie účinky. Tieto kroky budú stáť viac peňazí a sťažia situáciu pacientom.
Platitelia povedali, že sa im páči cenová ponuka pre Amtagvi, aj keď to stojí veľa, povedal Ziegler. Z toho, o čom Iovance doteraz hovorila s platiteľmi, si spoločnosť myslí, že dostane pokrytie podobné súčasným terapiám CAR-T, s potrebou predchádzajúceho povolenia, povedal.
FDA schválil Amtagvi prostredníctvom rýchlejšieho procesu kontroly. Iovance tiež vedie štúdiu fázy 3 s kódovým názvom TILVANCE-301, aby sa uistil, že liek funguje v reálnom svete. Štúdia porovnáva Amtagvi s Keytrudou, inhibítorom PD-1 od spoločnosti Merck & Co., so samotnou Keytrudou u ľudí s melanómom, ktorí ešte neboli liečení.
Bola to dlhá a ťažká cesta, ako vyčistiť ikonu Amtagvi. Spoločnosť Iovance plánovala podať žiadosť v roku 2020, ale svoje plány musela zmeniť, keď FDA vyjadrila obavy z testov, ktoré použili, aby zistili, aká účinná je každá dávka terapie. S pomocou testu bola spoločnosť schopná rýchlo v máji 2023 získať schválenie svojej žiadosti FDA. FDA však potom predĺžila svoju kontrolu, pretože agentúra nemala dostatok zdrojov.
Počas oneskorení Vogt dočasne prevzal funkciu generálneho riaditeľa po Marii Fardis, Ph.D., ktorá bola predtým zodpovedná. Stabilný kapitán nebol vybraný.
Iovance tiež pracuje na liečbe TIL s názvom LN-145, ktorá sa testuje vo fáze 2 pre nemalobunkový rakovina pľúc po PD-1. Iovance minulý rok povedal, že dôležitá skúška IOV-LUN-202 by tiež mohla urýchliť proces zúčtovania.
Amtagvi sa vyrába využitím imunitných buniek od každého pacienta, podobne ako súčasné liečby CAR-T bunkami. Konečný produkt sa vytvorí zozbieraním TIL buniek pacienta z časti jeho chirurgicky odstráneného nádoru, ich rozšírením von a následným opätovným zavedením do tela pacienta.
Imunitný systém produkuje bunky TIL, ktoré dokážu identifikovať určité markery na rakovinových bunkách a iniciovať imunitnú odpoveď. Amtagvi dopĺňa telo imunitnými bunkami bojujúcimi proti rakovine, pretože prirodzene produkované bunky vekom slabnú.
Pred Amtagvi boli terapie CAR-T obmedzené na riešenie určitých druhov rakoviny krvi v dôsledku absencie vhodných indikátorov bunkového povrchu v solídnych nádoroch, na ktoré by sa bunky CAR-T mali zamerať. Terapia TIL rieši problém využitím TIL buniek, ktoré sú inherentne naprogramované na rozpoznávanie biomarkerov rakoviny.
Amtagvi podávaný v schválenom rozsahu dávok v jednoramennej štúdii viedol k redukcii nádoru u 31.5 % zo 73 pacientov, ktorí boli predtým vystavení liečbe anti-PD-1. Po 18.6 mesiacoch zostalo 43.5 % účastníkov, ktorí odpovedali na liečbu, v remisii viac ako rok.
Údaje z prieskumu od 153 pacientov ukázali porovnateľnú mieru objektívnej odpovede 31.4 %. Okrem toho 56.3 % účastníkov utrpelo dlhotrvajúce účinky po jednom roku. Nedávna aktualizácia súhrnných údajov odhalila, že pacienti mali medián prežitia 13.9 mesiaca, pričom takmer polovica pacientov stále prežívala po štyroch rokoch, napriek tomu, že nie sú uvedení na súčasnom štítku.
Amtagvi, aj keď je inovatívny, nie je bezchybný.
V dôsledku využitia TIL buniek z nádoru pacienta nie sú jedinci, ktorí nie sú schopní podstúpiť operáciu alebo nemajú dostatočne resekované nádorové tkanivá, vhodní na liečbu Amtagvi.
Liek má v rámčeku upozornenie na úmrtia súvisiace s liečbou, pretrvávajúcu závažnú cytopéniu, závažnú infekciu a poškodenie srdca a obličiek. Liek je dostupný výhradne v špecifických liečebných centrách v nemocničnom prostredí. Označenie lieku schválené FDA nariaďuje pacientom, aby boli sledovaní na vedľajšie účinky na jednotke intenzívnej starostlivosti, a vyžaduje prítomnosť špecialistov.
Vogt tvrdil, že krabicové varovanie Amtagvi je zlepšením v porovnaní so súčasným scenárom s existujúcimi CAR-T. Amtagvi nie je regulovaný bezpečnostným programom nariadeným FDA, ktorý sa nazýva hodnotenie rizík a opatrenia na zmiernenie. Liek nemá upozornenia na syndróm uvoľnenia cytokínov alebo hemofagocytárnej lymfohistiocytózy, čo sú vážne následky terapie CAR-T bunkami.
Vogt uviedol, že varovanie v rámčeku bolo očakávané a že lekári sú už oboznámení s vlastnosťami lieku.
Spoločnosť Iovance získala 30 určených zariadení pripravených na liečbu pacientov po uvoľnení lieku s plánmi rozšíriť ich na viac ako 50 centier v priebehu približne 100 dní, ako uviedol obchodný šéf Iovance Jim Ziegler.
Viaceré terapie CAR-T čelili nedostatku dodávok, najmä počas prvého uvedenia na trh. Ziegler uviedol, že na spustenie Amtagvi je dostatočná kapacita, keďže tieto stránky postupne pridávajú regulovaným a metodickým spôsobom. Vogt uviedol, že vlastné zariadenie spoločnosti vo Philadelphii a susedný zmluvný výrobca majú kapacitu nakoniec liečiť niekoľko tisíc pacientov ročne.
V utorok WuXi STA, dcérska spoločnosť WuXi AppTec, oznámila, že jej zariadenie vo Philadelphii bolo schválené FDA na vykonávanie analytického testovania a výroby Amtagvi.
Amtagvi môže mať zdĺhavý výrobný proces. Iovance predpokladá, že priemerné trvanie výrobného procesu od príchodu nádoru do výrobného zariadenia po uvoľnenie konečného produktu bude 34 dní. Okrem času na odoslanie.
Dlhšie čakacie doby môžu pre niektorých pacientov predstavovať problém. Kombinovaná analýza účinnosti lieku mala pôvodne 189 pacientov, avšak 33 nedostalo liek z dôvodov, ako je zlyhanie výroby produktu u ôsmich pacientov a progresia ochorenia alebo smrť u 11 pacientov.
Pacienti dostávajú zložitú liečbu pred a po podaní Amtagvi, aby buď pripravili telo na infúziu, zvýšili životaschopnosť buniek alebo zvládli vedľajšie účinky. Pacienti musia zostať v okruhu dvoch hodín od liečebného centra „niekoľko týždňov“, aby skontrolovali nežiaduce účinky. Tieto postupy budú mať za následok dodatočné výdavky a fyzické ťažkosti pre pacientov.
Ziegler uviedol, že platitelia uznali hodnotovú ponuku spoločnosti Amtagvi napriek jej vysokým nákladom. Spoločnosť Iovance predpokladá zabezpečenie pokrytia porovnateľného s existujúcimi terapiami CAR-T s potrebou predchádzajúceho povolenia na základe rozhovorov s platiteľmi.
Amtagvi bol schválený FDA pomocou rýchleho schvaľovacieho postupu. Iovance teraz dokončuje 3. fázu štúdie s názvom TILVANCE-301 na overenie terapeutickej účinnosti lieku. Štúdia porovnáva kombináciu lieku Amtagvi s PD-1 inhibítorom Keytruda spoločnosti Merck & Co. s použitím samotnej Keytrudy u pacientov s neliečeným melanómom.
Schvaľovací proces Amtagvi bol náročný a náročný. Spoločnosť Iovance plánovala predložiť súbor v roku 2020, ale odložila ho z dôvodu vyšetrovania FDA týkajúceho sa testov používaných na meranie účinnosti každej terapeutickej dávky. V máji 2023 spoločnosť úspešne prekonala testovaciu prekážku a jej žiadosť bola schválená FDA na prioritné posúdenie. FDA predĺžila svoje preskúmanie z dôvodu obmedzení zdrojov v agentúre.
Vogt prevzal úlohu dočasného generálneho riaditeľa v roku 2021 a počas oneskorení nahradil predchádzajúcu generálnu riaditeľku Mariu Fardis, Ph.D. Nebol vymenovaný stály kormidelník.
Iovance vyvíja terapiu TIL s názvom LN-145, ktorá prechádza fázou 2 klinických štúdiách na nemalobunkový karcinóm pľúc po PD-1, okrem lieku Amtagvi. Minulý rok spoločnosť Iovance uviedla, že kľúčová skúška IOV-LUN-202 môže viesť k urýchlenému schváleniu.
