Что такое CAR T-клеточная терапия?
CAR Т-клеточная терапия, полное имя которого будет химерной иммунотерапией Т-клетки рецептора антигена. Это новый тип клеточной терапии, который используется уже много лет, но был усовершенствован и использован в клинической практике только в последние годы. Как и в случае с другой иммунотерапией, ее основной принцип заключается в использовании собственных иммунных клеток пациента для уничтожения раковых клеток, но разница в том, что это клеточная терапия, а не лекарство.
Процесс CAR Т-клеточной терапии
1. Изолируйте иммунные Т-клетки от больных раком.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes опухоль cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: В культуре in vitro размножается большое количество CAR-T-клеток. Как правило, пациенту необходимы миллиарды или даже десятки миллиардов CAR-T-клеток (чем больше размер тела, тем больше клеток требуется).
4: расширенные клетки CAR-T возвращаются пациенту.
5: Внимательно наблюдайте за пациентами, особенно за бурными реакциями организма несколько дней назад (причина будет описана позже), и выполняйте свою работу.
Улучшить процесс производства клеток
Как производить универсальные CAR-T-клетки для снижения производственных затрат — сложная задача. Одним из возможных методов является получение Т-клеток от доноров, нокаутирование гена HLA в клетках и экспрессия неклассических молекул HLA для предотвращения распознавания и лизиса клеток, опосредованного естественными клетками-киллерами, с получением, таким образом, универсального продукта Т-клеток. Кроме того, может не быть необходимости интегрировать ген CAR в хромосомы Т-клеток, поскольку временная экспрессия CAR, трансфицированных РНК, также работает в моделях на животных. Для дополнительной безопасности рекомендуется среда без сыворотки.
FDA недавно разработало и опубликовало проект руководящих принципов для продуктов клеточной и генной терапии, один из которых требует от производителей определения показателей активности этих клеток или продуктов генной терапии. Для генетически модифицированных Т-клеток существует множество факторов, которые могут быть связаны с активностью, включая носитель гена, условия культивирования, структуру CAR, тип клеток и пропорцию типа клеток. В настоящее время простейшим индикатором активности является количество клеток CAR +. Однако точный тип клетки может быть не менее важным для активности. Например, долгосрочное выживание клеток центральной памяти, клеток CD8 +, может быть индикатором активности. Большинство исследователей в настоящее время сосредоточены на Т-клетках периферической крови. Некоторые исследователи использовали CAR второго поколения для трансдукции естественных клеток-киллеров.
Вы можете прочитать: CAR Т-клеточная терапия в Индии
Преимущества CAR T-клеточной терапии для лечения гематологических злокачественных новообразований
За последние пять лет превосходная эффективность CAR-T постоянно становилась главной темой некоторых исследовательских институтов. Поскольку существует множество известных экспрессий антигена на мембранах клеток крови, и относительно легко получить лейкоциты и Т-клетки, которые естественным образом являются домом для органов крови (таких как кровь, костный мозг и лимфатические узлы), CAR-T-клетки сначала используются для лечения злокачественный лейкоз. Пораженный.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, острый лимфобластный лейкоз appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Важно понимать ключевые характеристики активности CAR-T-клеток. Экспрессия CAR на клеточной поверхности, несомненно, важна. Во-вторых, после трансплантации в крови должно обнаруживаться достаточное количество CAR-T-клеток. CAR-T-клетки можно обнаружить с помощью полимеразной цепной реакции и проточной цитометрии. Неясно, какая минимальная доза CAR-T-клеток должна быть эффективной. Если CAR-T-клетки могут быть эффективно размножены in vivo, то небольшое количество CAR-T-клеток все еще может давать хорошие эффекты. Ввиду сложности получения CAR-T-клеток очень привлекательно иметь возможность достигать терапевтических эффектов при низкой дозе клеток. Нет сомнений в том, что импортированные клетки должны выжить достаточное количество времени. Основываясь на наблюдаемой кинетике клиренса опухолевых клеток, трансплантированные клетки должны выживать in vivo в течение как минимум нескольких месяцев. С другой стороны, если CAR-T-клетки используются только в качестве переходной терапии для трансплантации костного мозга, то их может потребоваться всего несколько недель. Нет случайных клинических исследований, доказывающих, что CAR-T-клетки могут заменить трансплантацию костного мозга. Но, по крайней мере, пациенты, которым не подходит трансплантация костного мозга, могут получить трансплантацию CAR-T-клеток.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic лимфома and B cell hypoplasia. Синдром высвобождения цитокина is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 целевая терапия and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia можно вводить глицинин в качестве дополнительного лечения. Стойкая В-клеточная гипоплазия, даже при заместительной терапии, может привести к повышенному риску инфекции. В-клетки могут восстанавливаться после исчезновения CAR-T-клеток в организме, поэтому пациенты могут снова получать CAR-T-клетки. По мере того, как все больше пациентов получают CAR-T-клеточную терапию, клинические исследования должны быть сосредоточены на изучении токсических реакций и методов их лечения, включая блокаду цитокинов, стероиды, а также оптимальные сроки и дозы добавок иммунных белков.
Из-за значительной токсичности CAR-T-клеток исследователи также пробовали стратегии интеграции суицидных генов в клетки или отключения экспрессии генов. Однако до сих пор сложно интегрировать систему суицидных генов во все CAR-T-клетки, поскольку многие системы суицидных генов являются иммуногенными (например, вирус простого герпеса, экспрессирующий киназу тимуса) или пролекарства, вызывающие суицид, следует вводить внутривенно. Кроме того, хоминг Т-клеток может быть изменен посредством временной экспрессии хемокиновых рецепторов, или фармакологическая блокада хемокиновых рецепторов может использоваться в качестве стратегии для повышения эффективности и снижения токсичности.
Захватывающие перспективы CAR T-клеточной терапии
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and грибковые грибки), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
РакФакс Это первый отечественный веб-сайт, на котором проводятся глобальные консультации по диагностике рака и лечению. Он сотрудничает с более чем 30 глобальными учреждениями по диагностике и лечению рака и более чем 300 экспертами в стране и за рубежом, чтобы предоставить консультации экспертов по онкологии и консультации для отечественных пациентов, чтобы помочь пациентам получить самые передовые генетические исследования, лекарства, технологии и клинические испытания лечения. были стандартизированы и индивидуализированы.
