Иммунотерапия и лечение рака
В последние годы популярность иммунотерапии в области онкологии продолжает расти. Lancet Oncol 012 мая опубликовал предварительные результаты исследования Keynote-1 по оценке эффективности ингибитора PD-L3 пембролизумаба у пациентов с распространенным раком желудка, которые привлекли большое внимание. Профессор Элизабет С. Смит из Королевской больницы Марсдена в Англии интерпретировала исследование, которое может принести нам некоторые мысли и вдохновение.
Прогноз распространенного рака желудка плохой, и менее 10-15% пациентов с метастазами могут выжить более 2 лет. Трастузумаб и рамолузумаб для лечения второй линии HER2-положительных пациентов с раком желудка могут немного улучшить общую выживаемость. Поскольку существует множество примеров неудач терапевтических препаратов в области лечения рака желудка, кажется, что эти препараты не достигли большого успеха. В этом непростом текущем состоянии лечения распространенного рака желудка исследование Keynote-012, проведенное профессором Кей Муро и его коллегами, первоначально показало положительные результаты, указывающие на то, что ингибиторы PD-L1 имеют потенциальную терапевтическую ценность при распространенном раке желудка.
Результаты исследования Keynote-012 удивительны.
В исследовании Keynote-012 PD-L1-положительные пациенты с распространенным раком желудка получали пембролизумаб против PD-1 антитела до прогрессирования заболевания или невыносимых побочных эффектов. В исследовании был проведен скрининг в общей сложности 162 пациентов с распространенным раком желудка, из которых 65 (40%) были положительными на экспрессию PD-L1, и, наконец, 39 (24%) пациентов были включены в это международное многоцентровое исследование фазы 1B. Примечательно, что у 17 из 32 пациентов (53%) наблюдалась регрессия опухоли; 8 из 36 (22%) пациентов с поддающейся оценке эффективность подтвердили частичную ремиссию. Эта частота ремиссии согласуется с результатами испытаний иммунотерапии при других формах рака, со средним временем ответа 40 недель, и 4 из 36 пациентов (11%) с ремиссией заболевания не показали прогрессирования заболевания на момент составления отчета. Как и ожидалось, у 9 пациентов (23%) наблюдались иммунные побочные эффекты. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за побочных эффектов, связанных с иммунной системой. По сравнению с 11–30% пациентов в исследовании химиотерапии второй линии результаты были очень неожиданными. Принимая во внимание тот факт, что на результаты недавних международных клинических испытаний рака желудка влияют региональные различия, Кей Муро и его коллеги дополнительно доказали, что выживаемость азиатских и неазиатских пациентов в исследовании Keynote-012 аналогична.
Может ли экспрессия PD-L1 предсказать эффективность иммунотерапии?
Тестовый скрининг Keynote-012 использует иммуногистохимию для определения экспрессии PD-L1. Пациенты с опухолевыми клетками, иммунными клетками или этими двумя клеточными массами должны экспрессировать не менее 1% PD-L1, чтобы иметь право на участие в исследовании. Затем автор повторно оценил статус PD-L1 с помощью различных анализов. Результаты второго анализа показывают, что экспрессия PD-L1 в иммунных клетках, а не в опухолевых клетках, связана с эффективностью пембролизумаба при раке желудка. Во-вторых, 8 из 35 образцов биопсии, которые можно было оценить, дали отрицательный результат PD-L1. Эти результаты демонстрируют сложность анализа PD-L1 в целом, особенно оценки биомаркеров рака желудка. Это отклонение может быть связано с динамическими изменениями экспрессии PD-L1 после лечения, различиями в методах оценки и неоднородностью рака желудка. Таким образом, неясно, были ли в прошлых клинических испытаниях без скрининга биомаркеров некоторые пациенты с, казалось бы, PD-L1-отрицательными пациентами, которые получали лечение препаратами против PD1 для ремиссии заболевания, были связаны с гетерогенностью экспрессии биомаркеров, или существует ли реальная корреляция. между биомаркерами и эффективностью. Требуются дальнейшие исследования
Лучший метод оценки экспрессии PD-L1 и того, является ли он истинным и эффективным прогностическим биомаркером при иммунотерапии рака желудка. Авторы также сообщают о предварительных результатах экспрессии гена гамма-интерферона как биомаркера для независимого прогноза первичного поражения тканей. Если этот результат будет подтвержден, это может помочь избежать некоторых проблем, связанных с иммуногистохимией в будущем.
Вопросы, над которыми нужно подумать
Конечно, небольшой тестовый образец, такой как Keynote-012, неизбежно имеет некоторые проблемы. Во-первых, неясно, существует ли взаимосвязь между химиотерапией, полученной в прошлом, и эффективностью пембролизумаба. Хотя некоторые ответившие пациенты получали только химиотерапию первой линии или меньше до пембролизумаба, большинство (63%) ответивших пациенты получали противоопухолевую терапию второй линии или больше. Более того, Keynote-012 представляет собой небольшую выборку начальных клинических испытаний и не может быть включен в большинство пациентов с распространенным раком желудка с короткой выживаемостью, что может сделать связанные с иммунотерапией относительно медленные показатели ответа и случайную ложь.
Результаты прогресса вряд ли убедительны. Несколько текущих клинических испытаний пытаются определить оптимальное временное окно иммунотерапии для пациентов с раком желудка. Во-вторых, хотя теоретически пациенты с раком желудка с нестабильными микросомами должны больше подходить для иммунотерапии, и
В исследовании Keynote-012 только половина пациентов с микросателлитной нестабильностью, получавших пембролизумаб, ответили на лечение. Этот подтип рака желудка составляет 22% от общего числа больных раком желудка и заслуживает дальнейшего изучения. Наконец, необходимо внимательно рассмотреть параметры, которые оценивают положительные результаты этого клинического испытания иммунотерапии рака желудка. Доля пациентов, у которых наблюдалась ремиссия заболевания в исследовании Keynote-012, была меньше, чем в исследовании RAINBOW с паклитакселом и комбинированным рамолизумабом. Фактически, тест Keynote-012 отрицателен с чисто статистической точки зрения. Пациенты, ответившие на лечение, не показали значительного улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. В будущем текущие клинические испытания также должны обращать внимание на эти вопросы.
Клинические испытания, связанные с лечением против CTLA-4 и анти-PD-1, были очень успешными при меланоме. Для сравнения, результаты исследования Keynote-012 кажутся несколько оптимистичными. Однако ежегодный уровень смертности от рака желудка во всем мире в три раза выше, чем от злокачественной меланомы, поэтому результаты этого исследования по-прежнему очень важны. Для большинства пациентов с раком желудка, у которых отсутствуют эффективные методы лечения, текущие результаты являются захватывающим первым шагом к достижению долгосрочной ремиссии заболевания. В последние годы популярность иммунотерапии в области онкологии продолжает расти. Предварительные результаты исследования Keynote-012 по оценке эффективности ингибитора PD-L1 пембролизумаба у пациентов с запущенным раком желудка 3 мая, которое привлекло большое внимание. Профессор Элизабет Смит из Королевской больницы Марсдена в Англии интерпретировала результаты исследования. которые могут принести нам некоторые мысли и вдохновение.
Прогноз распространенного рака желудка плохой, и менее 10-15% пациентов с метастазами могут выжить более 2 лет. Трастузумаб и рамолузумаб для лечения второй линии HER2-положительных пациентов с раком желудка могут немного улучшить общую выживаемость. Поскольку существует множество примеров неудач терапевтических препаратов в области лечения рака желудка, кажется, что эти препараты не достигли большого успеха. В этом непростом текущем состоянии лечения распространенного рака желудка исследование Keynote-012, проведенное профессором Кей Муро и его коллегами, первоначально показало положительные результаты, указывающие на то, что ингибиторы PD-L1 имеют потенциальную терапевтическую ценность при распространенном раке желудка.
Результаты исследования Keynote-012 удивительны.
В исследовании Keynote-012 PD-L1-положительные пациенты с распространенным раком желудка получали пембролизумаб против PD-1 антитела до прогрессирования заболевания или невыносимых побочных эффектов. В исследовании был проведен скрининг в общей сложности 162 пациентов с распространенным раком желудка, из которых 65 (40%) были положительными на экспрессию PD-L1, и, наконец, 39 (24%) пациентов были включены в это международное многоцентровое исследование фазы 1B. Примечательно, что у 17 из 32 пациентов (53%) наблюдалась регрессия опухоли; 8 из 36 (22%) пациентов с поддающейся оценке эффективность подтвердили частичную ремиссию. Эта частота ремиссии согласуется с результатами испытаний иммунотерапии при других формах рака, со средним временем ответа 40 недель, и 4 из 36 пациентов (11%) с ремиссией заболевания не показали прогрессирования заболевания на момент составления отчета. Как и ожидалось, у 9 пациентов (23%) наблюдались иммунные побочные эффекты. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за побочных эффектов, связанных с иммунной системой. По сравнению с 11–30% пациентов в исследовании химиотерапии второй линии результаты были очень неожиданными. Принимая во внимание тот факт, что на результаты недавних международных клинических испытаний рака желудка влияют региональные различия, Кей Муро и его коллеги дополнительно доказали, что выживаемость азиатских и неазиатских пациентов в исследовании Keynote-012 аналогична.
Может ли экспрессия PD-L1 предсказать эффективность иммунотерапии?
Тестовый скрининг Keynote-012 использует иммуногистохимию для определения экспрессии PD-L1. Пациенты с опухолевыми клетками, иммунными клетками или этими двумя клеточными массами должны экспрессировать не менее 1% PD-L1, чтобы иметь право на участие в исследовании. Затем автор повторно оценил статус PD-L1 с помощью различных анализов. Результаты второго анализа показывают, что экспрессия PD-L1 в иммунных клетках, а не в опухолевых клетках, связана с эффективностью пембролизумаба при раке желудка. Во-вторых, 8 из 35 образцов биопсии, которые можно было оценить, дали отрицательный результат PD-L1. Эти результаты демонстрируют сложность анализа PD-L1 в целом, особенно оценки биомаркеров рака желудка. Это отклонение может быть связано с динамическими изменениями экспрессии PD-L1 после лечения, различиями в методах оценки и неоднородностью рака желудка. Таким образом, неясно, были ли в прошлых клинических испытаниях без скрининга биомаркеров некоторые пациенты с, казалось бы, PD-L1-отрицательными пациентами, которые получали лечение препаратами против PD1 для ремиссии заболевания, были связаны с гетерогенностью экспрессии биомаркеров, или существует ли реальная корреляция. между биомаркерами и эффективностью. Требуются дальнейшие исследования
Лучший метод оценки экспрессии PD-L1 и того, является ли он истинным и эффективным прогностическим биомаркером при иммунотерапии рака желудка. Авторы также сообщают о предварительных результатах экспрессии гена гамма-интерферона как биомаркера для независимого прогноза первичного поражения тканей. Если этот результат будет подтвержден, это может помочь избежать некоторых проблем, связанных с иммуногистохимией в будущем.
Вопросы, над которыми нужно подумать
Конечно, небольшой тестовый образец, такой как Keynote-012, неизбежно имеет некоторые проблемы. Во-первых, неясно, существует ли взаимосвязь между химиотерапией, полученной в прошлом, и эффективностью пембролизумаба. Хотя некоторые ответившие пациенты получали только химиотерапию первой линии или меньше до пембролизумаба, большинство (63%) ответивших пациенты получали противоопухолевую терапию второй линии или больше. Более того, Keynote-012 представляет собой небольшую выборку начальных клинических испытаний и не может быть включен в большинство пациентов с распространенным раком желудка с короткой выживаемостью, что может сделать связанные с иммунотерапией относительно медленные показатели ответа и случайную ложь.
Результаты прогресса вряд ли убедительны. Несколько текущих клинических испытаний пытаются определить оптимальное временное окно иммунотерапии для пациентов с раком желудка. Во-вторых, хотя теоретически пациенты с раком желудка с нестабильными микросомами должны больше подходить для иммунотерапии, и
В исследовании Keynote-012 только половина пациентов с микросателлитной нестабильностью, получавших пембролизумаб, ответили на лечение. Этот подтип рака желудка составляет 22% от общего числа больных раком желудка и заслуживает дальнейшего изучения. Наконец, необходимо внимательно рассмотреть параметры, которые оценивают положительные результаты этого клинического испытания иммунотерапии рака желудка. Доля пациентов, у которых наблюдалась ремиссия заболевания в исследовании Keynote-012, была меньше, чем в исследовании RAINBOW с паклитакселом и комбинированным рамолизумабом. Фактически, тест Keynote-012 отрицателен с чисто статистической точки зрения. Пациенты, ответившие на лечение, не показали значительного улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. В будущем текущие клинические испытания также должны обращать внимание на эти вопросы.
Клинические испытания, связанные с лечением против CTLA-4 и анти-PD-1, были очень успешными при меланоме. Для сравнения, результаты исследования Keynote-012 кажутся несколько оптимистичными. Однако ежегодный уровень смертности от рака желудка во всем мире в три раза выше, чем от злокачественной меланомы, поэтому результаты этого исследования по-прежнему очень важны. Для большинства пациентов с раком желудка, у которых нет эффективных методов лечения, текущие результаты являются захватывающим первым шагом к достижению долгосрочной ремиссии болезни.
