Первая в своем роде иммунотерапия Iovance Biotherapeutics была одобрена FDA. Это означает, что Т-клеточная терапия, которая изменила способы лечения некоторых типов рака крови, теперь может использоваться непосредственно при солидных опухолях.
Этот препарат является первым персонализированным препаратом для лечения инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), появившимся на рынке. Его называют амтагви или лифилеуцел. В пятницу FDA ускорило процесс одобрения для людей с прогрессирующей меланомой, которые уже лечились ингибитором PD-1 или ингибитором BRAF, если опухоль имеет ген BRAF V600.
Прейскурантная цена препарата немного выше, чем цены на текущую терапию CAR-T-клетками, которая предназначена для людей с рак крови стоит около 500,000 XNUMX долларов или меньше. Это потому, что Иованс считал, что Амтагви очень ценен как первый препарат, одобренный для лечения этого типа заболеваний. меланома после PD-1, а также рассматривали другие аналогичные препараты, сказал Фогт.
Как и другие методы лечения CAR-T-клетками, Амтагви производится из иммунных клеток, взятых у конкретных пациентов. Клетки TIL из удаленной опухоли пациента используются для производства конечного продукта. Эти клетки затем выращиваются вне организма, а затем вводятся обратно пациенту.
Иммунная система самостоятельно создает клетки TIL, которые могут находить уникальные маркеры на поверхности раковых клеток и бороться с ними. Амтагви просто дает организму больше иммунных клеток, которые борются с раком, потому что собственные иммунные клетки организма со временем теряют свою эффективность.
Перед Амтагви, Лечение CAR-T может бороться только с некоторыми типами рака крови. Это связано с тем, что солидные опухоли не имеют подходящих биомаркеров на клеточной поверхности, на которые можно было бы нацеливаться CAR-T-клеткам. Эту проблему можно решить с помощью лечения TIL, поскольку клетки TIL естественным образом созданы для поиска биомаркеров рака.
В одном исследовании Амтагви в рекомендованном сейчас диапазоне доз уменьшил опухоли у 31.5% из 73 пациентов, которые уже лечились препаратом против PD-1. У 43.5% ответивших наблюдалась ремиссия более года после 18.6 месяцев наблюдения.
В поддерживающем объединенном исследовании эффективности, в котором приняли участие 31.4 пациента, частота объективного ответа была такой же — 153%. При этом у 56.3% респондентов спустя год остались ответы. Новое обновление объединенного анализа показало, что пациенты жили в среднем 13.9 месяцев, и почти половина из них была жива спустя четыре года. Эта информация не включена в текущую этикетку.
Несмотря на то, что Амтагви — это большой шаг вперед, он не идеален.
Во-первых, поскольку Амтагви сделан из TIL-клеток собственной опухоли пациента, он не подойдет людям, которым не может быть проведена операция или у которых недостаточно удалено опухолевой ткани.
Во-вторых, в препарате содержится предупреждение о смертности, связанной с лечением, тяжелой цитопении, продолжающейся в течение длительного времени, тяжелых инфекциях и повреждениях сердца, легких и почек. Это означает, что препарат можно купить только в определенных лечебных центрах внутри больниц, где находятся люди. На этикетке препарата, одобренной FDA, также указано, что пациенты должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов в отделении интенсивной терапии и иметь доступ к экспертам.
Фогт все же сказал, что коробочное предупреждение Амтагви лучше, чем то, что происходит с нынешними CAR-T. Например, Амтагви не контролируется программой безопасности, требуемой FDA. Эта программа называется «Стратегия анализа рисков и их смягчения». Также препарат не имеет предупреждений о синдроме высвобождения цитокинов или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, два побочных эффекта лечения CAR-T-клетками, которые могут быть очень опасными и даже смертельными.
Фогт сказал, что предупреждение в рамке было ожидаемым и что врачи уже знают, что представляет собой это лекарство.
Джим Зиглер, директор по маркетингу Iovance, заявил во время телефонного разговора, что компания планирует открыть более 50 центров примерно через 100 дней. Тридцать центров уже созданы и готовы принимать пациентов, когда препарат поступит в продажу.
Были проблемы с доступностью ряда методов лечения CAR-T, особенно на этапе запуска. «У нас есть достаточные мощности, поскольку мы контролируем и дисциплинируем работу этих объектов», — сказал Зиглер о запуске Амтагви. Учреждение в Филадельфии, где работает компания, и близлежащий контрактный производитель смогут в конечном итоге обслуживать «несколько тысяч пациентов ежегодно», сказал Фогт.
WuXi STA, подразделение WuXi AppTec, заявила во вторник, что ее завод в Филадельфии получил разрешение FDA на тестирование и производство Амтагви.
Процесс приготовления амтагви может занять длительное время. На данный момент Iovance считает, что среднее время, необходимое для производства продукта — с момента попадания опухоли на завод до выпуска готового продукта — составит 34 дня. Не забывайте о времени, которое потребуется на доставку.
У некоторых людей могут возникнуть проблемы с долгим временем ожидания. В объединенном исследовании эффективности препарата первоначально приняли участие 189 пациентов, но 33 не получили препарат из-за того, что восемь пациентов не получали препарат, или их болезнь ухудшалась или они умирали.
Также пациентам приходится проходить множество сложных процедур до и после приема Амтагви. Это делается для того, чтобы подготовить организм к инъекции, сделать клетки более здоровыми или справиться с побочными эффектами. Кроме того, пациенты должны оставаться в пределах двух часов от лечебного центра в течение «несколько недель», чтобы следить за побочными эффектами. Эти шаги будут стоить больше денег и усложнят жизнь пациентам.
По словам Зиглера, плательщики заявили, что им нравится выгодное предложение по Амтагви, хотя оно и стоит дорого. Судя по тому, о чем Iovance до сих пор говорил с плательщиками, компания полагает, что получит покрытие, аналогичное нынешней терапии CAR-T, с необходимостью предварительного разрешения, сказал он.
FDA одобрило препарат Амтагви посредством ускоренного процесса рассмотрения. Iovance также проводит исследование третьей фазы под кодовым названием TILVANCE-3, чтобы убедиться, что препарат работает в реальном мире. В исследовании сравниваются Амтагви с Кейтрудой, ингибитором PD-301 от Merck & Co., и самой Кейтрудой у людей с меланомой, которые еще не лечились.
Очистка иконы Амтагви была долгим и трудным. Iovance планировала подать заявку в 2020 году, но была вынуждена изменить свои планы, когда FDA выразило обеспокоенность по поводу тестов, которые они использовали, чтобы увидеть, насколько эффективна каждая доза терапии. С помощью теста компания смогла быстро получить одобрение своей заявки от FDA в мае 2023 года. Но затем FDA продлило рассмотрение, поскольку у агентства не хватило ресурсов.
Во время задержек Фогт временно занял пост генерального директора Марии Фардис, доктора философии, которая возглавляла компанию раньше. Стабильный капитан не выбран.
Iovance также работает над препаратом TIL под названием LN-145, который проходит вторую фазу испытаний для лечения немелкоклеточных заболеваний. рак легких после ПД-1. В прошлом году Айованс заявил, что важное испытание IOV-LUN-202 также может ускорить процесс очистки.
Амтагви производится путем использования иммунных клеток каждого пациента, так же, как и современные методы лечения CAR-T-клетками. Конечный продукт создается путем сбора клеток TIL пациента из части удаленной хирургическим путем опухоли, расширения их наружу, а затем повторного введения в организм пациента.
Иммунная система производит клетки TIL, которые могут идентифицировать определенные маркеры на раковых клетках и инициировать иммунный ответ. Амтагви пополняет организм иммунными клетками, борющимися с раком, поскольку естественно вырабатываемые клетки с возрастом ослабевают.
До Amtagvi терапия CAR-T была ограничена лечением некоторых видов рака крови из-за отсутствия подходящих индикаторов клеточной поверхности в солидных опухолях, на которые можно было бы нацеливаться CAR-T-клеткам. ТИЛ-терапия решает эту проблему, используя клетки TIL, которые по своей природе запрограммированы на распознавание биомаркеров рака.
Амтагви, введенный в утвержденном диапазоне доз в одногрупповом исследовании, привел к уменьшению опухоли у 31.5% из 73 пациентов, которые ранее получали лечение анти-PD-1. Через 18.6 месяцев у 43.5% участников, ответивших на лечение, ремиссия сохранялась более года.
Объединение данных обследования 153 пациентов показало сопоставимую частоту объективного ответа 31.4%. Кроме того, 56.3% участников получили долгосрочный эффект через год. Недавнее обновление объединенных данных показало, что медиана выживаемости пациентов составила 13.9 месяцев, причем почти половина пациентов все еще выживает через четыре года, несмотря на то, что это не упоминается на текущей этикетке.
Амтагви хоть и инновационный, но не безупречный.
Из-за использования клеток TIL из опухоли пациента люди, которые не могут сделать операцию или не имеют достаточного количества удаленных опухолевых тканей, не имеют права на терапию Амтагви.
На лекарстве есть предупреждение о смертельных исходах, связанных с лечением, устойчивой тяжелой цитопении, тяжелой инфекции, а также повреждениях сердца и почек. Лекарство доступно исключительно в определенных лечебных центрах в условиях стационара. Маркировка препарата, одобренная FDA, требует наблюдения за пациентами на предмет побочных эффектов в отделении интенсивной терапии и присутствия специалистов.
Фогт утверждает, что коробочное предупреждение Амтагви является улучшением по сравнению с текущим сценарием с существующими CAR-T. Амтагви не регулируется утвержденной FDA программой безопасности, называемой оценкой рисков и мерами по снижению рисков. Препарат не имеет предупреждений о синдром высвобождения цитокинов или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, которые являются серьезными последствиями терапии CAR-T-клетками.
Фогт заявил, что предупреждение в рамке было ожидаемым и что врачи уже знакомы со свойствами лекарства.
Iovance подключила 30 специализированных учреждений, подготовленных для лечения пациентов после выпуска препарата, и планирует увеличить их количество до более чем 50 в течение примерно 100 дней, как заявил коммерческий директор Iovance Джим Зиглер.
Множественные методы лечения CAR-T столкнулись с нехваткой поставок, особенно во время первого внедрения. Зиглер заявил, что возможностей для запуска Амтагви достаточно, поскольку они постепенно добавляют эти площадки регулируемым и методичным образом. Фогт заявил, что собственное учреждение компании в Филадельфии и соседний контрактный производитель способны в конечном итоге лечить несколько тысяч пациентов ежегодно.
Во вторник WuXi STA, дочерняя компания WuXi AppTec, объявила, что ее предприятие в Филадельфии получило одобрение FDA на проведение аналитических испытаний и производство Амтагви.
Производственный процесс Амтагви может быть длительным. Iovance ожидает, что средняя продолжительность производственного процесса от прибытия опухоли на производственное предприятие до выпуска конечного продукта составит 34 дня. Без учета времени отгрузки.
Длительное время ожидания может стать проблемой для некоторых пациентов. Первоначально в анализе комбинированной эффективности препарата приняли участие 189 пациентов, однако 33 пациента не получали препарат по таким причинам, как отказ производства продукта у восьми пациентов и прогрессирование заболевания или смерть у 11 пациентов.
Пациенты получают сложное лечение до и после введения Амтагви, чтобы подготовить организм к инфузии, повысить жизнеспособность клеток или справиться с побочными эффектами. Пациенты должны оставаться в радиусе двух часов от лечебного центра в течение «несколько недель», чтобы проверить побочные эффекты. Эти процедуры приведут к дополнительным расходам и физическим трудностям для пациентов.
Зиглер заявил, что плательщики признали ценностное предложение Амтагви, несмотря на его высокую стоимость. Iovance предполагает обеспечить покрытие, сопоставимое с существующими методами лечения CAR-T, при условии предварительного разрешения, основанного на разговорах с плательщиками.
Амтагви был одобрен FDA с использованием быстрой процедуры одобрения. В настоящее время Iovance завершает третью фазу исследования под названием TILVANCE-3 для подтверждения терапевтической эффективности препарата. В исследовании сравнивается комбинация Амтагви с ингибитором PD-301 компании Merck & Co. Кейтрудой с использованием только Кейтруды у нелеченых пациентов с меланомой.
Процесс утверждения Амтагви был трудным и сложным. Iovance планировала подать файл в 2020 году, но отложила ее из-за запросов FDA по поводу анализов, используемых для измерения эффективности каждой терапевтической дозы. В мае 2023 года компания успешно прошла испытания, и FDA приняло заявку на приоритетное рассмотрение. FDA продлило срок рассмотрения из-за ограниченности ресурсов агентства.
Фогт взял на себя роль временного генерального директора в 2021 году, заменив предыдущего генерального директора Марию Фардис, доктора философии, во время задержек. Постоянный рулевой не назначен.
Iovance разрабатывает TIL-терапию под названием LN-145, которая проходит вторую фазу. клинические испытания для лечения немелкоклеточного рака легкого после PD-1 в дополнение к Амтагви. В прошлом году Iovance заявила, что решающее исследование IOV-LUN-202 может привести к ускоренному одобрению.
