Что делать с лекарственной устойчивостью таргетных препаратов немелкоклеточного рака легкого, вы хотите узнать здесь
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced немелкоклеточный рак легкого in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Почему таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого устойчива?
Целевая лекарственная устойчивость обычно подразделяется на первичную и вторичную.
1. Первичная лекарственная устойчивость: относится к собственным мутациям-мишеням EGFR пациента, но из-за естественного присутствия мутаций гена KRAS таблетки гефитиниба и эрлотиниба гидрохлорида и другие целевые препараты неэффективны. После 3 месяцев использования возникает лекарственная устойчивость.
2. Вторичная лекарственная устойчивость: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the опухоль produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Механизм лекарственной устойчивости таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого.
There are currently three specific mechanisms for non-small cell рак легких drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Как определить, обладают ли пациенты с немелкоклеточным раком легкого лекарственной устойчивостью?
1. Обычно, когда лекарство устойчиво, целевое лекарство не может контролировать рост опухоли, что приводит к ее росту или далекому метастазированию. В это время у пациента появятся определенные симптомы, такие как отсутствие кашля раньше, но недавно он начался кашель или после метастазов в головной мозг. У пациента будет головокружение, головная боль, рвота без причины, а пациенты с метастазами в костях будут испытывать боль, сдавление нервов и другие симптомы. В это время больному необходимо быть бдительным.
2. Для пациентов, у которых может развиться лекарственная устойчивость, лучше всего обратиться в больницу для регулярного осмотра. Определите устойчивость к целевому препарату с помощью онкомаркеров и визуализации.
4. После того, как у пациента разовьется лекарственная устойчивость, врач обычно рекомендует повторную биопсию, что это значит.
Вообще говоря, всем пациентам с раком легких, которые принимают препараты EGFR-TRI и у которых заболевание прогрессирует, следует пройти вторую биопсию.
1. Удалите патологический диагноз еще раз, чтобы определить, является ли это новым первичным раком или рецидивом рака.
2. Провести второй генетический тест, чтобы определить, вызвана ли лекарственная устойчивость снова мутацией гена, и определить, существует ли новый целевой план лечения.
Вторая биопсия позволяет быстро обнаружить прогрессирование заболевания, выявить механизмы лекарственной устойчивости и сформулировать соответствующие планы последующего лечения. Вторая биопсия в основном делится на биопсию ткани и жидкостную биопсию. Биопсия ткани в основном делится на биопсию торакотомии, биопсию бронхоскопии и чрескожную биопсию легких. Для пациентов, которые не могут получить опухолевую ткань, можно выбрать жидкую биопсию, основанную на технологии секвенирования генов NGS крови, чтобы получить дополнительные возможности лечения.
5. Что мне делать, если после таргетной терапии TKI первого поколения немелкоклеточного рака легкого появляется лекарственная устойчивость?
Первое поколение EGFR-TKI включает гефитиниб, эрлотиниб и икотиниб.
Согласно руководящим принципам NCCN, тестирование мутации T790M рекомендуется в первую очередь после первого поколения устойчивости к EGFR-TKI. В зависимости от наличия у пациента симптомов, метастазов в мозг, локального или множественного прогрессирования применяются разные стратегии.
1. Для пациентов с положительным T790M: Первой рекомендацией является лечение Осимертинибом, продолжение лечения ИТК для пациентов с медленным прогрессированием и местное лечение для пациентов с локальным прогрессированием, включая лучевую терапию при метастазах в головной мозг, местную лучевую терапию при единичном очаге. Принимать химиотерапию для пациентов с обширным прогрессом.
2. Для T790M-отрицательных пациентов: может быть назначена химиотерапия или иммунотерапия may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Для пациентов с бессимптомным течением лекарственной устойчивости: местное лечение может быть принято или продолжено в течение поколения лечения TKI. Для пациентов с метастазами в головной мозг можно рассмотреть возможность местного лечения и продолжить использование первого поколения EGFR-TKI.
6. Через какое время после приема осимертиниба разовьется лекарственная устойчивость?
Осимертиниб - это препарат третьего поколения, ориентированный на EGFR-TKI, со средним периодом лекарственной устойчивости примерно 11 месяцев. Однако при клиническом применении у многих пациентов также развиваются мутации резистентности через два или три года после приема осимертиниба, поэтому конкретная ситуация со временем резистентности к окситинибу варьируется от человека к человеку.
7. Каков механизм лекарственной устойчивости осимертиниба?
Механизм лекарственной устойчивости осимертиниба очень сложен, включая мутацию C797S, амплификацию MET / реаранжировку RET / реаранжировку ROS-1, амплификацию HER-2, мутацию BRAF, мутацию RAS, мутацию FGFR1, преобразование в мелкоклеточный рак легкого. мутации и т. д., и последующие схемы приема лекарств для разных механизмов лекарственной устойчивости различны.
1. Снова мутации гена EGFR: Мутации EGFR796 и 797 составили 24.7%, мутации EGFR 792 составили 10.8%, мутации EGFR 718 и 719 составили 9.7% гена -EGFR, резистентные мутации, составляющие 45% всех пациентов, почти в половине страны.
2. Другие генные мутации: включая PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS и т. д. Вовлечены различные общие и необычные гены-драйверы рака легкого, которые более разбросаны.
3. Превращается в мелкоклеточный рак легкого.
8. Что делать после таргетной терапии окситинибом при лекарственной устойчивости?
Для разных генов устойчивости исходное решение выглядит следующим образом:
1. В случае тройной мутации (C797S / T790M / 19-del) эффект выбора бугатиниба лучше, чем осимертиниба / гефитиниба, и на этот эффект не влияет пространственное расположение C797S и T790M. (1) Бугатиниб в сочетании с классом анти-EGFR (цетуксимаб / панитумумаб) может усиливать терапевтический эффект тройных мутаций, а комбинация двух препаратов может оказывать синергетический эффект; (2) Бугатиниб в сочетании с селуметинибом (симетиниб) может преодолевать устойчивость к осимертинибу, вызванную мутацией C797S.
2. Для трансорганизации EGFR C797S рассмотрите таргетные препараты первого поколения в сочетании с таргетными препаратами третьего поколения, такими как осимертиниб в сочетании с гефитинибом / эрлотинибом. Для цис-выравнивания вы можете
выберите таргетные препараты бугатиниб + VEGF.
3. Если имеется только мутация C79CS, можно использовать ингибитор EGFR первого поколения, например гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб.
4. Амплификация МЕТ предполагает, что осимертиниб сочетается с ингибиторами МЕТ (каматиниб, кризотиниб, саволитиниб и др.). Мутации BRAF предполагают, что осимертиниб сочетается с ингибиторами BRAF (далафиниб + траметиниб). Мутация RET предполагает, что Осимертиниб в сочетании с каботинибом, и, конечно же, лучше - Осимертиниб в сочетании с BLU-667.
После резистентности к оксетинибу рекомендуется снова провести генетический тест и выбрать соответствующий целевой препарат в соответствии с целью мутации, чтобы улучшить лечение. Лучше проконсультироваться с профессиональным врачом по поводу комбинированной терапии таргетными препаратами.
9. Побочные эффекты лекарств, направленных на лечение немелкоклеточного рака легких.
Мишень молекулярных таргетных лекарств ясна, но это не означает, что не будет никаких клинических побочных реакций. Хорошо известны побочные реакции на лекарства таргетного действия, такие как диарея, протеинурия, высокое кровяное давление, угревидная сыпь и болезни сердца. Хотя препараты таргетного действия дешевле традиционных цитотоксических препаратов, их все же нельзя недооценивать. Некоторые редкие побочные реакции часто трудно диагностировать из-за клинического диагноза, что часто приводит к серьезным последствиям.
Например, лечение эрлотинибом может вызвать бессимптомное повышение уровня трансаминаз в печени, и о желудочно-кишечных кровотечениях редко сообщается, в то время как гефитиниб представляет собой низкомолекулярную таргетную терапию против EGFR, хотя его метаболизм в основном происходит в печени. Примерно 4% выводится почками в виде прототипов. и метаболиты, и клинически склонны к острой почечной недостаточности, которая улучшается после отмены препарата. При таргетной лекарственной терапии следует по возможности избегать тяжелых и даже летальных побочных реакций. Побочные реакции повлияют на уверенность пациента в лечении. Серьезные побочные реакции могут прервать процесс лечения.
