Lungekreftproblem
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of lungekreft are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Årsaker til lungekreft
The main causes of lung cancer include smoking, environmental pollution, occupational exposure, chronic lung disease, and genetic susceptibility. Among them, smoking is the first high-risk factor for the incidence of lung cancer. More than 80% of lung cancers are considered to be caused by smoking, and smokers are more than 10 times more likely to develop lung cancer than non-smokers. Women who do not smoke will have a 30% increased risk of lung cancer because their husband smokes. In particular, the “three 20” population, that is, people who have smoked for more than 20 years, people who have started smoking before the age of 20, and people who smoke more than 20 cigarettes a day are all high-risk groups for lung cancer. Because of very high number of smoker’s in India, incidence of lung cancer here is very high.
Miljøfaktorer som røyking, yrkesmessig eksponering og miljøforurensning vil ha ulik «patogenitet» for personer med ulik genetisk bakgrunn; for eksempel, noen mennesker oppfyller "tre 20"-betingelsene, men vil ikke få lungekreft, mens andre fikk lungekreft. Genetisk kaller denne forskjellen "genetisk mottakelighet".
Mottakelighet for lungekreft
Genetisk mottakelighet betyr at den på grunn av påvirkning av genetiske faktorer, eller en viss genetisk defekt, har egenskapene til å være utsatt for visse sykdommer. Som nevnt ovenfor, når forskjellige mennesker røyker like mye, utvikler noen mennesker lungekreft og noen utvikler ikke lungekreft. Dette kan bestemmes av genetisk følsomhet. Den genetiske følsomheten til lungekreft er et annet viktig felt innen lungekreftforskning. Selv om de fleste av lungekreftene ikke er relatert til direkte genetiske faktorer bortsett fra noen familiær lungekreft, har forskere gjennom forskningsmetodene for genomomfattende assosiasjonsanalyse funnet noen gener og loki relatert til den genetiske følsomheten til lungekreft.
Cytokrom P450-familien er et viktig oksidativt metabolsk enzym involvert i metabolismen av mange viktige legemidler. Flere medlemmer av familien, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 og CYP2A13, har flere steder på gener som er assosiert med risikoen for lungekreft. Dette er relatert til den metabolske kapasiteten til kjemikalier som bringes inn i kroppen som røyking og miljøgifter: personer med dårlig metabolsk kapasitet kan ha større sannsynlighet for å akkumulere stoffer som polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH), som kan forårsake skade på lungevev.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits svulst production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Selvfølgelig er det fortsatt mange studier på genetisk følsomhet knyttet til lungekreft, og her er bare noen få. Det antas at med utdypingen av forskningen vil flere lungekreftfølsomhetsgener bli identifisert, og forholdet mellom disse sensitive stedene og den eventuelle lungekreften vil også gradvis avsløres.
Presisjonsmedisin mot lungekreft
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members play an important carcinogenic role by regulating cell proliferation, apoptosis, migration and tumor angiogenesis. Changes in EGFR signaling molecules involve the occurrence and development of various malignant tumors. Although the mechanism by which EGFR mutations cause cancer is not fully understood, it is clear that EGFR mutations can enhance tyrosine protein kinase activity.
I USA og Asia har omtrent 10 % og 35 % av pasientene med ikke-småcellet lungekreft EGFR-mutasjoner. Disse mutasjonene forekommer for det meste i ekson 18-21, hvorav omtrent 90 % av mutasjonene er ekson 19-delesjoner eller eksoner. Son 21 L858R punktmutasjon. Disse mutasjonene øker EGFR-kinaseaktivitet, noe som fører til aktivering av nedstrøms signalveier. I de fleste tilfeller er EGFR-mutasjoner ofte ledsaget av andre typer mutasjoner eller omorganiseringer, slik som KRAS-mutasjoner og ALK-omorganiseringer.
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkom virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras-protein er også en nøkkelregulator i nedstrøms for EGFR-signalveien. Etter mutasjon av K-ras-genet er det alltid i en aktivert tilstand, så det påvirkes ikke av oppstrømssignalet til EGFR. I denne tilstanden er behandling med EGFR-målrettede legemidler ugyldig. Den vanligste måten for kreftfremkallende mutasjoner i K-ras-genet er punktmutasjoner ved kodon 12, 13 og 61 ved N-terminalen, og kodon 12-mutasjoner er de vanligste.
BRAF
BRAF (murine sarcoma filter toxin (v-raf) karsinogen homolog B1) er en genloca
ted nedstrøms for KRAS i EGFR-signalveien og koder for serin/treonin-proteinkinasen i MAPK-veien. Enzymet transduserer signalet fra RAS til MEK1/2, og er dermed med på å regulere ulike biologiske hendelser i cellen.
Forskningsgrupper i inn- og utland har rapportert at BRAF har ulike proporsjoner av mutasjoner i lungekreft. Disse mutasjonene skjedde hovedsakelig i aktiveringsregionen til ekson 15, og omtrent 92 % av dem var lokalisert ved nukleotid 1799 (T-mutasjon til A), noe som resulterte i substitusjon av glutaminsyre (V600E) for det kodede valinet. Denne mutasjonen kan føre til at pasienter utvikler resistens mot antistoffmedisiner som cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanom, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lymfom kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Kliniske studier har vist at etter bruk av ceritinib hos 180 pasienter med ALK-fusionert ikke-småcellet lungekreft, hadde 60 % av pasientene effektive legemiddelreaksjoner, hvorav 121 pasienter som tidligere hadde fått crizotinib hadde en responsrate på 55.4 %, 59 pasienter som ikke har fått noen behandling har en responsrate på 69.5 %. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1)-genet koder for et immunglobulinsuperfamilie type I transmembranglykoprotein, som er assosiert med dets ligander PD-L1, PD- Kombinasjonen av L2 har en hemmende effekt på aktiveringen av lymfocytter, medierer den negative regulatorisk signal av immunresponsen, og induserer apoptose av anti-tumor T-celler. PD1 kan også kontrollere de antigenspesifikke T-cellene i lymfeknuter ved å regulere Bcl-2-genet. Akkumulering. Det spiller en spesifikk regulerende rolle i tumorgenese, virusinfeksjoner og autoimmune sykdommer. PD1 og dens ligand PD-L1 tilhører det co-stimulerende molekylet til B7-familien. Dette molekylet har en bred vevsekspresjonsprofil og høy ekspresjon på noen tumorcellelinjer. Mange studier har vist at det er relatert til immunfluktmekanismen til svulster. Signalveien mediert av PD1 og dens ligand PD-L1 er i ferd med å bli en av metodene for klinisk sykdomsbehandling gjennom immunologisk intervensjon.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, eggstokkreft, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunterapi. Dette er den desidert mest vellykkede immunterapistrategien av alle typer svulster, med en vedvarende tumorresponsrate på 10-15 %.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to brystkreft targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Forebygging av lungekreft
For å forebygge lungekreft vitenskapelig, i tillegg til å nekte aktiv og passiv røyking, ta hensyn til og aktivt behandle kroniske lungesykdommer, redusere innendørs og utendørs luftforurensning, og opprettholde ventilasjon etter ventilasjon, bør det gjennomføres regelmessige medisinske undersøkelser hvert år. Populariteten til dette har spilt en viktig rolle i tidlig oppdagelse av lungekreft. For vanlige mennesker vil det å forstå deres genetiske bakgrunn og være selvbevisst gi en garanti for et sunt liv.
