CAR T-Cell terapi for ikke-småcellet lungekreft

Mars 2024: CAR T-celleterapi er en potensiell kreftbehandlingsstrategi, spesielt ved hematologiske maligniteter. Effektiviteten i solide svulster, som lungekreft, er imidlertid begrenset på grunn av tumormikromiljøets immunsuppressive natur. Forskere utvikler neste generasjons CAR T-celler for å øke deres infiltrasjon, overlevelse og utholdenhet inne i maligniteter. Kliniske studier er i gang for å vurdere sikkerheten og effekten av CAR T-cellebehandlinger ved lungekreft, med noen som gir lovende resultater. Antigenflukt, immunologiske barrierer og on-target off-tumor skade er blant utfordringene i CAR T-cellebehandling for lungekreft. Engineering CAR-konstruksjoner, endring av tumormikromiljøet og bruk av hyllevare CAR T-celler er noen strategier for å løse disse problemene.

Et av de ledende sykehusene i Kina har med suksess gjennomført forsøk med CAR T-Cell-terapi hos ikke-småcellet lungekreftpasienter. CAR T-Cell på alle disse kreftformene er aktuelt for pasienter etter noen behandlingslinjer som kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling, men har fått tilbakefall.

Av alle ondartede sykdommer har lungekreft den største forekomsten og dødeligheten på verdensbasis. Et økende utvalg av immunoterapeutiske medisiner, spesielt de som retter seg mot monoklonale antistoffer, har blitt brukt i den kliniske behandlingen av malignitet i den nåværende immunterapiperioden, selv om det fortsatt har mange ulemper. I tillegg til å være vellykket brukt mot hematologiske kreftformer, har kimære antigenreseptormodifiserte T (CAR-T)-celler også skapt nye muligheter for immunterapi av solide svulster, som lungekreft. Mangelen på passende tumorspesifikke antigener, et immunsuppressivt tumormikromiljø, et lavt nivå av CAR-T-cellepenetrasjon i tumorvev, sammen med off-target effekter, etc. gjør det vanskelig å målrette lungekreftspesifikke antigener med modifisert CAR- T-celler. I mellomtiden, på grunn av en rekke vanskeligheter som tumorlysesyndrom, nevrotoksisitetssyndrom og cytokinfrigjøringssyndrom, er den kliniske bruken av CAR-T-celler fortsatt begrenset. Med målet om å tilby nye perspektiver og metoder for pre-kliniske studier og kliniske studier av CAR-T-celleterapi for lungekreft, skisserer vi den grunnleggende strukturen og generasjonskarakteristikkene til CAR-T-celler i denne gjennomgangen, og oppsummerer den typiske tumorassosierte antigener, og synliggjøre dagens utfordringer.

Strukturen til BILER

Siden oppstarten har bruken av CAR i T-celleterapi gått gjennom fire iterative generasjoner, som alle er basert på CARs intracellulære signaldomener. Den første generasjonen CAR-er hadde svak aktivitet og en kort overlevelsestid in vivo fordi de bare inneholdt antigengjenkjenningssignalet. Signaltransduksjonsområdet til henholdsvis andre og tredje generasjons CAR-er inneholdt ett og to samstimulerende molekyler. Disse endringene ble gjort for å øke T-celleoverlevelse, cytotoksisitet og spredning. De co-stimulerende molekylene i CAR-ene ble forbedret, noe som forbedret CAR-T-celleytelsen. 4-1BB eller CD28 er de to andre generasjons co-stimulerende domenene som er mest brukt. I tillegg har cytotoksisitet, cytokinproduksjon og T-celleaktivering alle blitt vist å bli forbedret av DNAX-aktiverende protein 10 (DAP10). Basert på ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) cellelinjer, ble forsinket initial lungekreftvekst og økt antitumoraktivitet demonstrert i in vivo dyremodeller av human lungekreft xenotransplantasjon. Pro-inflammatoriske cytokiner og co-stimulerende ligander ble lagt til i fjerde generasjons CAR-T-design for å hjelpe T-cellene med å infiltrere og komme utover den fiendtlige TMEs undertrykkende egenskaper.

Amplifikasjon og antitumoreffektivitet av CAR-T-celler har vist seg å bli forbedret ved å forbedre den ekstracellulære modulstrukturen i tillegg til intracellulære signaltransduksjonsmoduler. I følge Qin et al., ble det enkeltkjedede variable fragmentet (scFv), som binder til og oppmuntrer til utvidelse, migrasjon og invasjon av klynge av differensiering 4 (CD4)+ CAR-T-celler, gjort mer fleksibelt ved tillegget av en hengselstruktur. Selv om andregenerasjons CAR-T-celler fortsetter å være standardmetoden for terapeutisk anvendelse, blir den strukturelle arkitekturen til CAR-ene stadig forbedret og er avgjørende for CAR-effektivitet. T-er

CAR T-Cell terapi ved lungekreft og målantigen

Når målantigenet utelukkende uttrykkes på kreftceller eller er overuttrykt på alle eller de fleste lungekreftceller sammenlignet med normale celler, er dette det beste målet for CAR-T-cellebehandling. Selv om et stort antall tumorassosierte antigener (TAA) er funnet i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), er bare noen få av disse antigenene spesifikt målrettet av CAR-T-celler (8). I tillegg er noen av disse målantigenene også svakt uttrykt i sunt vev, noe som gir noen CAR-T-celler muligheten til å angripe friske celler.

Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2), mesotelin (MSLN), prostatastamcelleantigen (PSCA), mucin 1 (MUC1), karsinoembryonalt antigen (CEA), tyrosinkinase-lignende foreldreløs reseptor ( ROR1), programmert dødsligand 1 (PD-L1) og CD80/CD86 er blant målene som for tiden studeres for CAR.

Lungekreftpasient som gjennomgår CAR T-Cell-terapi

november 2009 fant pasienten en venstre lungemasse og gjennomgikk radikal venstre lungekreft radikal kirurgi. Patologi: lungeadenokarsinom;
Fra januar 2013 til januar 2017 oppsto tre hjernemetastaser, og kirurgi og strålebehandling ble gitt suksessivt med dårlig kontroll;
Fra mars 2017 til september 2017 ble mesoCAR-αPD1-celler som uttrykker PD-1-antistoff gitt for hjernemetastaser gitt i 6 behandlingsforløp. Etter behandling ble PR evaluert og svulster krympet betydelig med bare en liten mengde rest.

CAR T-Cell terapi i Kina

CAR-T celleterapi i Kina vokser i et veldig raskt tempo. Resultater av CAR T-celleterapi i Kina og den totale kureringshastigheten er blant de beste i verden for tiden. Det er mer enn 300 kliniske studier som pågår i Kina for CAR T-celleterapi. Kina er blant de første landene som tilbyr CAR T-celleterapi etter USA & UK. Når det gjelder antall CAR-T kliniske studier, er Kina nest etter USA, og registrerer omtrent 33 % av forsøkene over hele verden. Antallet CAR T-cellebehandlinger i klinisk utvikling har skutt i været de siste årene. For tiden er det i Kina over 300 pågående kliniske studier innen hematologiske maligniteter så vel som solide svulster.

Kinas omfattende undersøkelser og gjennombrudd i jakten på nye målantigener, optimalisering av CAR-struktur, cocktail CAR-T-terapi, kombinasjonsterapi og utvidelse av CAR-T-celleapplikasjoner, antyder at vi for øyeblikket er på randen av en revolusjon innen CAR- T terapi. US FDA har godkjent CAR T-cellebehandling for residiverende B Akutt lymfatisk leukemi, lymfom og multippelt myelom. Kina har nylig godkjent CAR T-Cell-terapi for noen solide kreftformer. Pasienter fra hele verden vil sannsynligvis dra nytte av denne utviklingen.

Du vil kanskje lese: CAR T-Cell terapi i Kina

Hva er CAR T-celleterapi (kimære antigenreseptorer)?

CAR T-celleterapi er en form for immunterapi som bruker spesialmodifiserte T-celler som er en del av immunsystemet vårt for å bekjempe kreft. En prøve av pasientens T-celler samles inn fra blodet, deretter modifiseres det til å produsere spesielle strukturer kalt kimære antigenreseptorer (CAR) på overflaten. Når disse modifiserte CAR-cellene infunderes på nytt i pasienten, angriper disse nye cellene det spesifikke antigenet og dreper tumorcellene.

Hvordan fungerer CAR T-Cell terapi?

CAR T-cellebehandling tar hjelp fra kroppens eget immunsystem til å angripe og drepe kreftceller. Dette gjøres ved å fjerne noen spesifiserte celler fra pasientens blod, modifisere dem i laboratoriet og injisere dem på nytt i pasienten. CAR T-cellebehandling har gitt svært oppmuntrende resultater i Non-Hodgkin lymfom og dermed godkjent av FDA.

Hvem er de riktige kandidatene for CAR T-Cell terapi?

I dag FDA har godkjent CAR T-Cell terapi for noen former for aggressivt og refraktært non-Hodgkin lymfom og residiverende og refraktær akutt lymfatisk leukemi. Pasienten må sende fullstendige medisinske rapporter for å fastslå bruken av CAR T-Cell-terapi for behandlingen.

Inkluderingskriterier for CAR T-cellebehandling:

1. Pasienter med CD19+ B-celle lymfom (minst 2 tidligere kombinasjonskjemoterapiregimer)

2. Å være i alderen 3 til 75 år

3. ECOG-poengsum ≤2

4. Kvinner i fertil alder må få tatt en uringraviditetstest og påvist negativ før behandlingen. Alle pasienter er enige om å bruke pålitelige prevensjonsmetoder i prøveperioden og frem til oppfølging for siste gang.

Eksklusjonskriterier for CAR T-cellebehandling:

1. Intrakraniell hypertensjon eller bevisstløshet

2. Åndedrettssvikt

3. Spredt intravaskulær koagulasjon

4. Hematosepsis eller ukontrollert aktiv infeksjon

5. Ukontrollert diabetes

Fordeler med CAR T-Cell terapi

1. > 5000 CAR T-saker utført av dyktige leger.
2. Sykehus i Kina har utviklet flere CAR T-celletyper, inkludert CD19 og CD 22, enn andre land i verden.
3. Kina gjennomfører mer enn 300 kliniske studier på CAR T-celleterapi. Mer enn noe annet land på planeten.
4. Klinisk effekt av CAR T Cell er lik den i USA eller andre land og noen ganger bedre.

Behandlingsprosess for CAR T-Cell terapi

• Komplett evaluering av pasienten
• T-celleinnsamling fra kroppen
• T-celler blir deretter konstruert i laboratoriet
• Genmodifiserte T-celler multipliseres deretter ved å bruke dem i laboratoriet. Disse cellene fryses ned og sendes deretter til behandlingssentrene.
• Før infusjon kan pasienten få cellegift mot kreft. Dette hjelper terapien til å fungere på en bedre måte.
• Rett etter cellegift infiseres CAR T-celler ved en prosess som ligner på blodinfusjon.
• Det er en 2-3 måneders restitusjonsperiode for pasienten.

Tidsramme for CAR T-Cell terapi

1. Eksamen og test: en uke

2. Forbehandling & T-Cell Collection: en uke

3. T-Cell forberedelse og retur: to-tre uker

4. 1. effektivitetsanalyse: tre uker

5. 2. Effektivitetsanalyse: tre uker.

Bivirkninger av CAR T-Cell terapi

De vanligste bivirkningene av CAR T-cellebehandling inkluderer:

• Cytokinfrigivelsessyndrom
  I noen tilfeller kan pasienter utvikle influensalignende symptomer som feber, frysninger, hodepine, kvalme, oppkast, løs avføring og muskel- eller leddsmerter. Det kan også forårsake lavt blodtrykk, pustevansker og rask hjertefrekvens. Disse bivirkningene skyldes frigjøring av cytokiner fra immuncellene under CAR T-cellebehandling. Disse symptomene er vanligvis milde, men kan være alvorlige og livstruende hos noen pasienter.
• Nevrologiske hendelser
  Nevrologiske hendelser kan forekomme og kan være alvorlige hos noen pasienter. Slike hendelser inkluderer encefalopati (hjerneskade og funksjonsfeil), forvirring, vanskeligheter med å snakke, uro, kramper, døsighet, endret bevissthetstilstand og tap av balanse.
• Nøytropeni og anemi
  Noen pasienter kan utvikle nøytropeni eller lavt antall hvite blodlegemer. På samme måte kan anemi eller lavt antall røde blodlegemer også oppstå på grunn av denne behandlingen.
  .
  Heldigvis går de fleste av disse bivirkningene som regel over av seg selv eller kan håndteres ved bruk av medisiner.

Hvor effektiv er CAR T-celleterapi?

CAR T-cellebehandling for behandling av lymfom og andre blodkreftformer har vist lovende resultater. Siden CAR T-cellebehandling hadde mange pasienter som tidligere hadde tilbakefall blodtumorer lovende resultater og ingen bevis for kreft. Det har også hjulpet til rehabilitering av pasienter som tidligere ikke har svart på de fleste tradisjonelle kreftterapier.

Imidlertid er lengre studier for en større pasientpopulasjon nødvendig for å validere effekten av denne behandlingen. Storskala eksperimenter vil også hjelpe til med å bestemme sannsynligheten for bivirkninger og de riktige måtene å håndtere dem på.

Hvor mye koster CAR T-Cell-terapi?

Kina er verdensledende innen CAR-T-celleterapi og BMT. Til nå er det mer enn 300 CAR-T-celle kliniske studier pågår. Kinas CAR-T-behandling er den mest budsjettbehandlingen rundt om i verden. Fordi CAR-T-celleforberedelsen er gratis nå! Pasientene må kun betale for behandling og tjenester. Totalkostnaden for behandlingen vil være rundt $60,000 - $80,000.

Les også dette: CAR T Celleterapi i India 

Hvordan kan jeg ta CAR T-Cell-terapi i Kina?

Pasienten kan ringe +91 96 1588 1588 eller sende e-post til cancerfax@gmail.com med pasientdetaljer og medisinske rapporter, og vi skal sørge for second opinion, behandlingsplan og estimat av utgifter.