Plaušu vēža problēma
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of plaušu vēzis are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Plaušu vēža cēloņi
Galvenie plaušu vēža cēloņi ir smēķēšana, vides piesārņojums, profesionālā iedarbība, hroniskas plaušu slimības un ģenētiskā uzņēmība. Starp tiem smēķēšana ir pirmais augsta riska faktors saslimstībai ar plaušu vēzi. Tiek uzskatīts, ka vairāk nekā 80% plaušu vēža izraisa smēķēšana, un smēķētājiem ir vairāk nekā 10 reizes lielāka iespēja saslimt ar plaušu vēzi nekā nesmēķētājiem. Sievietēm, kuras nesmēķē, plaušu vēža risks palielinās par 30%, jo viņu vīrs smēķē. Īpaši augsta riska grupas ir “trīs 20” iedzīvotāji, tas ir, cilvēki, kas smēķējuši vairāk nekā 20 gadus, cilvēki, kuri sākuši smēķēt pirms 20 gadu vecuma, un cilvēki, kuri smēķē vairāk nekā 20 cigaretes dienā. par plaušu vēzi. Tā kā Indijā ir ļoti liels smēķētāju skaits, saslimstība ar plaušu vēzi šeit ir ļoti augsta.
Tādiem vides faktoriem kā smēķēšana, iedarbība uz darbu un vides piesārņojums cilvēkiem ar atšķirīgu ģenētisko izcelsmi būs atšķirīga “patogenitāte”; piemēram, daži cilvēki atbilst nosacījumiem “trīs 20”, bet nesaņems plaušu vēzi, bet citi saslima ar plaušu vēzi. Ģenētiski šo atšķirību sauc par “ģenētisko uzņēmību”.
Jutība pret plaušu vēzi
Ģenētiskā uzņēmība nozīmē, ka ģenētisko faktoru ietekmes vai noteikta ģenētiska defekta dēļ tai ir raksturīgas tendences uz noteiktām slimībām. Kā minēts iepriekš, kad dažādi cilvēki smēķē vienādu daudzumu, dažiem cilvēkiem attīstās plaušu vēzis, bet dažiem - plaušu vēzis. To var noteikt ģenētiskā uzņēmība. Plaušu vēža ģenētiskā uzņēmība ir vēl viena svarīga plaušu vēža pētījumu joma. Lai gan lielākā daļa plaušu vēža nav saistīti ar tiešiem ģenētiskiem faktoriem, izņemot dažus ģimenes plaušu vēzi, izmantojot genoma mēroga asociācijas analīzes pētījumu metodes, zinātnieki ir atraduši dažus gēnus un lokusus, kas saistīti ar plaušu vēža ģenētisko uzņēmību.
Citohroma P450 ģimene ir svarīgs oksidatīvs vielmaiņas ferments, kas iesaistīts daudzu svarīgu zāļu metabolismā. Vairākiem tās ģimenes locekļiem CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 un CYP2A13 ir vairākas gēnu vietas, kas saistītas ar plaušu vēža risku. Tas ir saistīts ar organismā ievesto ķīmisko vielu, piemēram, smēķēšanas un vides piesārņotāju, vielmaiņas spējām: cilvēkiem ar sliktu vielmaiņas spēju var būt lielāka iespēja uzkrāties tādas vielas kā policikliskie aromātiskie ogļūdeņraži (PAH), kas var izraisīt plaušu audu bojājumus.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits audzējs production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Protams, joprojām ir daudz pētījumu par ģenētisko uzņēmību, kas saistīta ar plaušu vēzi, un šeit ir tikai daži. Tiek uzskatīts, ka, padziļinoties pētījumiem, tiks identificēti vairāk uzņēmību pret plaušu vēzi, kā arī pakāpeniski tiks atklāta saistība starp šīm jutīgajām vietām un iespējamo plaušu vēzi.
Precīzas zāles pret plaušu vēzi
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermas augšanas faktora receptoram (EGFR) un tā ģimenes locekļiem ir svarīga kancerogēna loma, regulējot šūnu proliferāciju, apoptozi, migrāciju un audzēja angiogenēzi. Izmaiņas EGFR signalizācijas molekulās ietver dažādu ļaundabīgu audzēju rašanos un attīstību. Lai gan mehānisms, ar kuru EGFR mutācijas izraisa vēzi, nav pilnībā izprotams, ir skaidrs, ka EGFR mutācijas var uzlabot tirozīna proteīna kināzes aktivitāti.
Amerikas Savienotajās Valstīs un Āzijā aptuveni 10% un 35% pacientu ar nesīkšūnu plaušu vēzi ir EGFR mutācijas. Šīs mutācijas pārsvarā notiek 18. – 21. Eksonā, no kuriem aptuveni 90% mutāciju ir 19. eksona delēcijas vai eksoni. Son 21 L858R punktu mutācija. Šīs mutācijas palielina EGFR kināzes aktivitāti, kas noved pie lejteces signālu ceļu aktivizācijas. Vairumā gadījumu EGFR mutācijas bieži pavada cita veida mutācijas vai pārkārtošanās, piemēram, KRAS mutācijas un ALK pārkārtošanās.
Pašlaik EGFR izstrādātās molekulārās zāles galvenokārt iedala divās kategorijās: 1. Mazo molekulu tirozīna kināzes inhibitori (TKI), piemēram, gefitinibs un erlotinibs, un ikotinibs, kas neatkarīgi izstrādāts Ķīnā. Trīs var inhibēt tirozīna kināzes aktivitāti. EGFR intracelulārajā domēnā; 2. Monoklonālās antivielu zāles (mAb), piemēram, cetuksimabs un panitumumabs, kas abi saistās ar EGFR ekstracelulāro domēnu, bloķēšana ir atkarīga no liganda EGFR aktivācijas. Iepriekš minētās zāles bloķē EGFR mediētos intracelulāros signālu ceļus pa attiecīgi intracelulāriem un ekstracelulāriem ceļiem, tādējādi kavējot audzēja šūnu augšanu un migrāciju, veicinot audzēja šūnu apoptozi un palielinot ķīmijterapijas jutību.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkoma virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras proteīns ir arī galvenais regulators EGFR signāla ceļa lejtecē. Pēc K-ras gēna mutācijas tas vienmēr ir aktivētā stāvoklī, tāpēc EGFR augšupējais signāls to neietekmē. Šajā stāvoklī ārstēšana ar EGFR mērķtiecīgām zālēm nav derīga. K-ras gēna kancerogēno mutāciju visizplatītākais veids ir punktu mutācijas 12., 13. un 61. kodonā pie N-gala, un 12. kodona mutācijas ir visizplatītākās.
BRĀLIS
BRAF (peles sarkomas filtru toksīns (v-raf) kancerogēns homologs B1) ir gēnu loco
EGFR signāla ceļā zem KRAS un kodē serīna / treonīna proteīna kināzi MAPK ceļā. Ferments pārraida signālu no RAS uz MEK1 / 2 un tādējādi piedalās dažādu bioloģisko notikumu regulēšanā šūnā.
Pētnieku grupas mājās un ārzemēs ir ziņojušas, ka BRAF ir atšķirīgas plaušu vēža mutāciju proporcijas. Šīs mutācijas galvenokārt notika 15. eksona aktivācijas reģionā, un aptuveni 92% no tām atradās 1799. nukleotīdā (T mutācija līdz A), kā rezultātā kodētais valīns tika aizstāts ar glutamīnskābi (V600E). Šī mutācija var izraisīt pacientu rezistences veidošanos pret antivielu zālēm, piemēram, cetuksimabu.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanoma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic limfoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klīniskie pētījumi parādīja, ka pēc ceritiniba lietošanas 180 pacientiem ar ALK kausētu nesīkšūnu plaušu vēzi 60% pacientu bija efektīvas zāļu reakcijas, no kurām 121 pacientam, kurš iepriekš bija saņēmis krizotinibu, atbildes reakcijas ātrums bija 55.4%, 59 pacientiem, kuri nav saņēmuši nekādu ārstēšanu, atbildes reakcijas līmenis ir 69.5%. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) gēns kodē imūnglobulīna superģimenes I tipa transmembrānas glikoproteīnu, kas saistīts ar tā ligandiem PD-L1, PD- L2 kombinācijai ir inhibējoša iedarbība uz limfocītu aktivāciju, mediē negatīvo imūnās atbildes regulējošais signāls un izraisa pretaudzēju T šūnu apoptozi. PD1 var kontrolēt arī antigēnam specifiskās T šūnas limfmezglos, regulējot Bcl-2 gēnu. Uzkrāšanās. Tam ir īpaša regulējoša loma audzēju veidošanā, vīrusu infekcijās un autoimūnās slimībās. PD1 un tā ligands PD-L1 pieder B7 ģimenes kopstimulējošajai molekulai. Šai molekulai ir plašs audu ekspresijas profils un augsta ekspresija dažās audzēja šūnu līnijās. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka tas ir saistīts ar audzēju imūnās aizbēgšanas mehānismu. Signalizācijas ceļš, ko ietekmē PD1 un tā ligands PD-L1, kļūst par vienu no klīniskās slimības ārstēšanas metodēm, izmantojot imunoloģisku iejaukšanos.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, olnīcu vēzi, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to imūnterapiju. Šī ir visveiksmīgākā visu veidu audzēju imūnterapijas stratēģija ar noturīgu audzēja atbildes reakciju 10–15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to krūts vēzis targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Plaušu vēža profilakse
Lai zinātniski novērstu plaušu vēzi, papildus aktīvas un pasīvas smēķēšanas atteikšanai, uzmanības pievēršanai un hronisku plaušu slimību aktīvai ārstēšanai, gaisa un iekšējās telpas piesārņojuma mazināšanai un ventilācijas uzturēšanai pēc ventilācijas katru gadu jāveic regulāras medicīniskās pārbaudes. Tā popularitātei ir bijusi svarīga loma agrīnā plaušu vēža noteikšanā. Parastiem cilvēkiem viņu ģenētiskā fona izpratne un pašapziņa nodrošinās veselīgas dzīves garantiju.
