Март 2022: Кан тамырлар дарактардай болуп, кыртыштарга кычкылтекти куюп, гүлдөшү үчүн жана иммундук клеткалар инфекцияларды тазалаш керек. Ал эми токой шишиктерге айланып кетиши мүмкүн. Тамырлар тездик менен кеңейип, курч бурчтарда чоңоюп, ийрилет, бул тамырлар менен артерияларды айырмалоону кыйындатат. Ал токойго эмес, бурчтуу тамыр түбүнө окшошуп баштайт. Бир дарыгер аны "баш аламан лабиринт" деп мүнөздөдү.
Башаламандык - бул рак үчүн жакшылык. Бул тамыр түбү катуу шишиктерди иммундук клеткалардан коргойт жана иммундук системаны стимулдай турган жана аны шишиктерге багыттай турган дары-дармектерди иштеп чыгуу боюнча акыркы жылдарда дары-дармек боюнча илимпоздордун эң чоң аракеттерине тоскоол болду.
Пенсильвания университетинин изилдөөчүлөрү, тескерисинче, алар кан тамырларынын формасын өзгөртүүчү каражатты тапкан болушу мүмкүн деп эсептешет. Эксперттердин айтымында, эгер ал иштесе, катуу шишиктерди бутага алган CAR-T дарылоосуна жол ачат, ошондой эле нурлануу жана химиотерапия сыяктуу салттуу ыкмалардын эффективдүүлүгүн жогорулатат.
"Бул абдан новатордук жана мүмкүн маанилүү стратегия", - деди Патрик Вен, Дана-Фарбер нейро-онкологу, ал изилдөөгө катышпаган. "Алар жакшы иш кылды. Бул жакшыртуу үчүн жаңы ыкма болуп саналат иммунотерапия».
Авастин, анти-VEGF антителосу блокбастер болуп, ар кандай рак ооруларында жашоону ар дайым жогорулата алган жок.
Илимпоздор бул темага тереңирээк киришүүгө туура келет. Фан 2018-жылы жарык көргөн эки басылмада "эндотелий клеткасынын трансформациясы" деп аталган процесс көйгөйдүн бир бөлүгү экенин көрсөттү. Шишиктин айланасындагы кан тамырларды каптаган клеткалар өзөк клеткасына окшош сапаттарды өрчүтүп, алардын көбөйүшүнө жана кеңейишине мүмкүндүк берет. өзөк клеткалары катары бааланат.
Фан Endpointsке: "Генетикалык кайра программалоо бар" деди. "Алар алда канча агрессивдүү болушат."
Бирок бул кайра программалоо кантип ишке ашты? Фан эгер ал жолду кадап алса, анда ал жолду тосуу ыкмасын түзө алат деп ойлоду. Ал мээнин агрессивдүү рагынын бир түрү болгон глиобластома менен ооруган бейтаптардан бөлүнүп алынган эндотелий клеткаларындагы эпигенетикалык өзгөрүүгө же “кайра программалоого” өбөлгө түзө турган уюлдук кыймылдаткычтар болгон киназаларды жок кылуу менен баштады. 518дин ичинен 35и метаморфоздон качкан, PAK4 өзгөчө жакшы көрсөткүчтө.
Андан кийин изилдөөчүлөр чычкандарга шишиктерди салышты, алардын айрымдарында PAK4 жана башкаларында киназа генетикалык жактан алынып салынды: PAK80 жетишсиз чычкандардын 4% 60 күн жашады, ал эми жапайы тибиндеги чычкандардын баары 40 күндөн кийин өлүштү. Фандын изилдөөсүнө ылайык, PAK4 жетишсиз чычкандарда Т-клеткалар шишиктерге оңой кирип кеткен.
Бул бактылуу ачылыш болду: он жыл мурун, киназа ингибиторлору каарданып турганда, дары компаниялары көптөгөн PAK ингибиторлорун жараткан. Көптөрү ташталган, бирок Karyopharm жакында эле PAK4 ингибитору менен I фазага кирген.
Дары-дармекти иштеп чыгуучулар бул ачылыштан пайдалана алар-албасын аныктоо үчүн Фан жана анын кесиптештери чычкандардын Т-клеткаларын колдонуп, CAR-T түзүшкөн. рак оорусуна каршы дарылоо.
Чычкандарга үч түрдүү режим берилди. CAR-T терапиясы шишикке артерия аркылуу жете албагандыктан, шишиктин көлөмүн өз алдынча кичирейте алган жок. Өз алдынча, Кариофарм дары эч кандай таасир тийгизген эмес. Бирок беш күндөн кийин алар шишиктин көлөмүн 80% кичирейте алышкан. Жыйынтыктар ушул аптада Nature Cancer журналында жарыяланды.
Фан: "Бул чындап эле көздү ачуучу натыйжа" деп белгиледи. "Менин оюмча, биз укмуштуудай бир нерсеге күбө болуп жатабыз."
Албетте, бул чычкандарда гана, бирок Фан PAK4тин рак оорусуна катышуусуна олуттуу далилдерди тапкан. Фан дагы эле өзүнүн экспериментинин үстүндө иштеп жатканда, Антони Рибастын UCLA командасынын басмасы декабрда Nature Cancer журналында жарыяланган, анда PAK4 ингибиторлору Т-клеткаларынын ар түрдүү катуу шишиктердин айланасына инфильтрацияланышына жардам бере аларын көрсөткөн. Алар чычкандарда ошол эле Karyopharm ингибитору PD-1 ингибиторлорунун таасирин күчөтүп, активдештирилген Т-клеткаларга шишиктерге натыйжалуураак жетүүгө мүмкүндүк берерин көрсөтүштү.
