Ұсақ жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігіне бағытталған препараттардың дәріге төзімділігі туралы не істеу керек, мұнда білгіңіз келеді
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced кіші жасушалық емес өкпе қатерлі ісігі in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Неліктен кіші жасушалы емес өкпе рагына бағытталған терапия төзімді?
Мақсатты дәріге төзімділік, әдетте, алғашқы қарсылық және екінші реттік қарсылық болып бөлінеді.
1. Дәрілік затқа алғашқы тұрақтылық: пациенттің өзінің EGFR мақсатты мутациясына жатады, бірақ KRAS ген мутацияларының табиғи болуынан гефитиниб және эрлотиниб гидрохлорид таблеткалары және басқа мақсатты препараттар тиімді болмайды, 3 ай қолданғаннан кейін дәріге төзімділік пайда болады.
2. Препараттың қайталама төзімділігі: Мақсатты дәрілік емдеу барысында мақсатты сигнал жолын дәрілер тежеуді жалғастырады ісік мақсатты препараттың EGFR нысанасына терапиялық әсерін тежей отырып, дәрілік заттан құтылу үшін басқа гендік мутацияларды тудырады, осылайша дәріге төзімділікке әкеледі. Дәрі-дәрмектің әсер ету мерзімі әдетте 3 айдан асады.
2. Өкпенің кіші жасушалық емес қатерлі ісігі кезіндегі мақсатты терапияның дәрілерге төзімділік механизмі
There are currently three specific mechanisms for non-small cell өкпе рагы drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Өкпенің кіші жасушалық емес қатерлі ісігі бар науқастардың дәріге төзімділігі бар-жоғын қалай бағалауға болады?
1. Әдетте, препарат төзімді болған кезде мақсатты препарат ісіктің өсуін басқара алмайды, бұл ісіктің өсуіне немесе метастаздануына әкеледі. Бұл кезде науқаста белгілі бір белгілер пайда болады, мысалы жөтел болмайды, бірақ жақында жөтеле бастайды немесе миға метастазадан кейін Науқаста бас айналу, бас ауруы, себепсіз құсу пайда болады, ал сүйек метастазасы бар науқастарда ауырсыну, нервтердің қысылуы және басқа белгілер. Бұл кезде пациент қырағылық танытуы керек.
2. Дәрілікке төзімділікті арттыруы мүмкін науқастар үшін ең жақсы әдіс - ауруханаға үнемі қаралу үшін бару. Мақсатты препарат ісік маркерлерімен және бейнені тексеру арқылы төзімді екенін анықтаңыз.
4. Науқаста есірткіге төзімділік дамығаннан кейін дәрігер әдетте екінші биопсияны ұсынады, бұл нені білдіреді
Әдетте, өкпенің қатерлі ісігі бар, EGFR-TRI препараттарын қабылдайтын және аурудың дамып келе жатқан барлық науқастары екінші биопсиядан өтуі керек.
1. Патологиялық диагнозды қайтадан алып тастаңыз, бұл жаңа бастапқы қатерлі ісік немесе қатерлі ісіктің қайталануы екенін анықтау.
2. Геннің мутациясының әсерінен есірткіге төзімділік екенін анықтау үшін екінші генетикалық сынақты өткізіп, жаңа мақсатты емдеу жоспарының бар-жоғын анықтаңыз.
Екінші биопсия аурудың дамуын жедел анықтай алады, дәріге төзімділік тетіктерін анықтай алады және емдеудің тиісті жоспарларын құра алады. Екінші биопсия негізінен тіндік биопсия және сұйық биопсия болып бөлінеді. Тіндік биопсия негізінен торакотомиялық биопсия, бронхоскопия биопсиясы және өкпенің тері астындағы биопсиясы болып бөлінеді. Ісік тінін ала алмайтын науқастар үшін қанның NGS генін тізбектеу технологиясына негізделген сұйық биопсияны таңдауға болады, әрі қарай емдеу мүмкіндіктерін алуға болады.
5. Егер өкпенің кіші жасушалы емес қатерлі ісігінің бірінші буыны ТКИ мақсатты терапиясынан кейін дәріге төзімділік пайда болса, не істеуім керек?
EGFR-TKI бірінші буынына гефитиниб, эрлотиниб және икотиниб кіреді.
NCCN нұсқауларына сәйкес, T790M мутациялық сынағы алдымен EGFR-TKI қарсыласуының бірінші буынынан кейін ұсынылады. Пациенттің белгілері бар-жоғына, мидың метастазасы бар-жоғына, жергілікті прогрессияға немесе бірнеше прогрессияға байланысты әр түрлі стратегиялар қабылданады.
1. Оң T790M бар науқастар үшін: бірінші ұсыныс Осимертинибпен емдеу, дамуы баяу емделушілерге TKI емдеуді жалғастыру және жергілікті прогрессиясы бар науқастарға жергілікті емдеу, соның ішінде мидың метастазына радиотерапия, жалғыз зақымдану үшін жергілікті сәулелік терапия Ауыр прогреске ұшыраған науқастарға химиотерапия қабылдау.
2. T790M теріс науқастарға: химиотерапия берілуі мүмкін, немесе иммунотерапия науқастың PD-L1 өрнегіне негізделген таңдалуы мүмкін.
3. Дәрілікке төзімділіктен кейін симптомсыз науқастар үшін: жергілікті емдеу TKI емдеу буыны үшін қабылдануы немесе жалғасуы мүмкін. Тек мидың метастаздары бар пациенттер үшін жергілікті емдеу қарастырылуы мүмкін және EGFR-TKI бірінші буынын қолдануды жалғастыра алады.
6. Осимертинибті қабылдағаннан кейін қанша уақыттан кейін дәріге төзімділік дамиды?
Осимертиниб - бұл есірткіге төзімділіктің орташа кезеңі шамамен 11 айға жететін EGFR-TKI үшінші буындағы мақсатты препарат. Алайда, клиникалық қолдану кезінде көптеген науқастарда осимертинибті қабылдағаннан кейін екі-үш жылдан кейін төзімділік мутациясы дамиды, сондықтан окситинибке төзімділік уақытының нақты жағдайы әр адамда әр түрлі болады.
7. Осимертинибтің препаратқа төзімділік механизмі қандай?
Осимертинибтің есірткіге төзімділік механизмі өте күрделі, оның ішінде C797S мутациясы, MET күшейту / RET қайта құрылымдау / ROS-1 қайта құру, HER-2 күшейту, BRAF мутациясы, RAS мутациясы, FGFR1 мутациясы, өкпенің кіші жасушалы қатерлі ісігіне ауысу мутациялар және т.б., сонымен қатар әр түрлі дәріге төзімділік тетіктеріне арналған есірткі режимі әртүрлі.
1. EGFR ген мутациясы қайтадан: EGFR796 және 797 мутациясы 24.7% құрады, EGFR 792 мутациясы - 10.8%, EGFR 718 және 719 мутациясы - 9.7% -EGFR гені, қайта төзімді мутациялар, барлық науқастардың 45% -ын құрайды, елдің жартысына жуығы.
2. Басқа гендік мутациялар: PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS және т.с.с. өкпенің қатерлі ісігі қоздырғыштарының кең таралған және сирек кездесетін гендері қатысады және шашыраңқы.
3. Өкпенің кіші жасушалы қатерлі ісігіне айналды.
8. Окситинибтің дәрілік төзімділікке бағытталған терапиясынан кейін не істеу керек?
Әр түрлі қарсыласу гендері үшін бастапқы шешім келесідей:
1. Үштік мутация жағдайында (C797S / T790M / 19-del) бугатинибті таңдау эффектісі осимертиниб / гефитинибке қарағанда жақсы, ал әсерге C797S және T790M кеңістіктегі орналасуы әсер етпейді. (1) Бугатиниб анти-EGFR класымен біріктірілген (цетуксимаб / панитумумаб) үштік мутациялардың терапиялық әсерін күшейте алады, ал екі препараттың тіркесімі синергетикалық әсер етуі мүмкін; (2) Бугатиниб Селуметинибпен (Симетиниб) біріктірілгенде C797S мутациясының әсерінен пайда болған осимертинибтің қарсылығын жеңе алады.
2. EGFR C797S транс-орналасуы үшін бірінші буындағы мақсатты дәрілерді, мысалы, геимитиниб / эрлотинибпен біріктірілген осимертиниб сияқты үшінші буындағы мақсатты препараттармен біріктірілуін қарастырыңыз. Цисс-туралау үшін сіз жасай аласыз
Бугатиниб + VEGF мақсатты препараттарын таңдаңыз.
3. Егер тек C79CS мутациясы болса, сіз гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб сияқты бірінші буын EGFR тежегішін қолдана аласыз.
4. MET күшейтуі осимертинибтің MET ингибиторларымен (каматиниб, кризотиниб, саволитиниб және т.б.) біріктірілгендігін көрсетеді. BRAF мутациясы осимертинибтің BRAF тежегіштерімен (далафиниб + траметиниб) біріктірілгендігін көрсетеді. RET мутациясы Осимертинибті Каботинибпен біріктіруді ұсынды, және, әрине, Осимертинибті BLU-667-мен біріктірді.
Оксетинибке төзімділіктен кейін генетикалық анализді қайтадан жасаған дұрыс және емдеуді жақсарту үшін мутациялық мақсатқа сәйкес мақсатты препаратты таңдаған жөн. Мақсатты дәрілерді біріктірілген терапия үшін кәсіби дәрігермен кеңескен дұрыс.
9. Өкпенің кіші жасушалық емес қатерлі ісіктерінің жанама әсерлері
Молекулалық бағытталған дәрілердің мақсаты айқын, бірақ бұл клиникалық жағымсыз реакциялар пайда болмайды дегенді білдірмейді. Диарея, протеинурия, жоғары қан қысымы, безеу тәрізді бөртпе және жүрек ауруы сияқты мақсатты дәрілердің жағымсыз реакциялары белгілі. Мақсатты препараттар дәстүрлі цитотоксикалық дәрілерден төмен болғанымен, оларды әлі де ескермеуге болмайды. Кейбір сирек кездесетін қолайсыз реакцияларды клиникалық диагнозға байланысты диагностикалау қиын, көбінесе ауыр зардаптарға әкеледі.
Мысалы, эрлотинибті емдеу асимптоматикалық бауыр трансаминазасының жоғарылауына әкелуі мүмкін, ал асқазан-ішектен қан кету сирек кездеседі, ал гефитиниб - бұл EGFR-ге қарсы мақсатты терапия, бірақ оның метаболизмі негізінен бауырдан тұрады, шамамен 4% бүйрек прототип түрінде тазартады және метаболиттер, және клиникалық бүйрек жеткіліксіздігіне бейім, бұл дәрі-дәрмектерден бас тартқаннан кейін жақсарады. Мақсатты дәрілік терапияда мүмкіндігінше ауыр және тіпті өлімге әкелетін жағымсыз реакциялардан аулақ болу керек. Жағымсыз реакциялар пациенттің емделуге деген сеніміне әсер етеді. Ауыр жағымсыз реакциялар емдеу процесін тоқтатуы мүмкін.
