Иммуно-онкология - ағзаның иммундық жүйесін қолдану арқылы қатерлі ісік ауруын емдеу әдісі. BiTE (bispecific T-cell engager) технологиясы пациенттің Т-клеткаларын рак клеткаларымен байланыстыратын мақсатты иммуно-онкологиялық платформа болып табылады. BiTE технологиясы икемді болғандықтан, ісікке спецификалық антигендерге шабуыл жасайтын молекулаларды жасау оңай, бұл иммундық-онкотерапияны мүмкін етеді. Блинатумомаб бекітілген бірінші стандартты BiTE молекуласы болды. Ол В жасушаларындағы CD19 беттік антигендеріне бағытталған және негізінен генетикалық өзгерістерге немесе жасушалардың ішіндегі қашу механизмдеріне әсер етпейді. Басқа қан ісіктерін емдеу үшін көбірек BiTE молекулалары жасалуда (мысалы, бірнеше миелома, жедел миелоидты лейкемия және В-клеткалары). Ходкин емес лимфома) және қатты ісіктер (мысалы, қуық асты безінің обыры, глиобластома, асқазан обыры және өкпенің ұсақ жасушалы ісігі). Стандарттыларға қарағанда жартылай шығарылу кезеңі ұзағырақ болатын BiTE молекулалары да жасалуда. BiTE технологиясының көмегімен иммуно-онкологиядағы жетістіктер қанды да, қатты ісіктерді де емдеуді жеңілдетіп, оларды басқа емдеу әдістерімен қолданғанда тиімдірек ете алады.
BiTe терапиясы дегеніміз не?
Иммуно-онкологиялық терапия қатты және әртүрлі түрлерін емдеудің ғылыми дәлелденген әдістері болып табылады қан қатерлі ісіктері. Гематологиялық ісіктер иммундық жүйеге бағытталған емдеуге жақсы сәйкес келеді, өйткені қатерлі қан жасушалары иммундық жасушалармен бірге қозғалады. Бірнеше иммунотерапия қатерлі ісіктерді емдеу жұмыстары жүргізілуде.
Бақылау нүктесі ақуыздарының байланысуын тоқтататын моноклональды антидене бақылау нүктесі ингибиторлары (мысалы, PD-1 және CTLA-4) қатерлі ісіктің көптеген түрлеріне қарсы пайдалы. Олар жақсы жұмыс істейді және көптеген қатты ісіктер үшін қауіпсіз, әсіресе олар PD-1-ге бағытталған кезде. Ұсақ жасушалы емес өкпенің, бүйректің және қуықтың қатерлі ісігі осы препараттармен сәтті емделеді. Бірақ көптеген адамдар бақылау пунктінің ингибиторларына жауап бермейді немесе оларды қабылдағаннан кейін қайтадан ауырады. Ходжкин еместерді қоспағанда лимфома, гематологиялық қатерлі ісіктер бойынша нәтижелердің көпшілігі көңіл көншітпейді, әсіресе миелома және лейкемия үшін, бекітілген көрсетілімдердегі жалпы жауап деңгейі 12.0%-дан 48.5%-ға дейін ауытқиды.8-15.
Басқа иммуно-онкологиялық емдеу әдістері, керісінше, жоғары табысқа ие. Химерикалық антиген-рецепторлардың (CAR) Т-жасушалық терапиялары пациенттің Т-жасушаларын В-жасушалық қатерлі ісіктерді емдеуде CD19 және В-жасушаларының жетілу антигені (BCMA) сияқты белгілі бір жасушалық антигенге шабуыл жасау үшін өзгертеді. бірнеше миелома (ММ). CAR T-жасушалық емдеу гематологиялық қатерлі ісіктерді емдеуде уәде берді. Олар қатты ісіктерді емдеуде тиімді болған жоқ, бірақ кейбір жақсы нәтижелер болды нейробластома, адамның эпидермисінің өсу факторы рецепторларының ісіктері және өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі. Т-клеткалардың генетикалық модификациясы және in vitro көбеюі ұзақ және күрделі өндірістік процесті қажет етеді. Бұл терапияның кемшілігі, себебі пациенттердің бұл емді тез және көп мөлшерде алуын қиындатады. Химиотерапияны дайындау арқылы лимфодепляцияның тиімділігін арттыру талабы ретінде бірінші кезекте жасалуы керек екендігі де кемшілік болып табылады.
BiTE (биспецификалық Т-жасушаларды тарту) терапиясы пациенттің Т-клеткаларын ісік экспрессияланған антигендермен байланыстырады. Бұл пациенттің Т-клеткаларының цитотоксикалық қабілетін Т-клеткаларының гендерін өзгертпестен немесе оларды денеден тыс жерде өсіруді немесе манипуляциялауды қажет етпей-ақ өлтіруге мүмкіндік береді. BiTE молекулаларын дәрі ретінде немесе оларды тиімдірек ету үшін басқа емдеу әдістерімен бірге қолдануға болады.
BiTe әсер ету механизмі
BiTE молекулалары – екі байланыстыру домені бар антиденелер конструкциялары. Ісік экспрессияланған антигендерді таниды (мысалы BCMA, CD19 немесе -тәрізді ақуыз [DLL3]), ал екіншісі CD3 Т жасушаларын таниды (1-сурет). Моноклоналды антиденелердің екі бір тізбекті айнымалы фрагмент (scFv) аймағы байланыстырушы домендерді жасау үшін икемді пептидті байланыстырғыш арқылы қосылады. Бірінші scFv байланыстыру аймағын кез келген беттік антигенді нысанаға алу үшін өзгертуге болады, сондықтан оны ісіктердің кең ауқымын емдеу үшін бірден қолдануға болады және кейінірек қайта пайдалануға болады. Екінші scFv байланысу аймағы әрқашан өзгермейтін Т-жасушалық рецепторлар кешенінің бөлігі болып табылатын CD3-пен байланысады. BiTE молекуласы цитотоксикалық Т жасушасымен де, ісік жасушасымен де әрекеттескенде, Т жасушалары көбейе бастайды. Бұл эффекторлық жасушалардың мөлшерін арттырады және BiTE терапиясын тиімдірек етеді. Содан кейін рак клеткаларының өлуі басталады. BiTE молекулалары мұны істеу үшін кез келген Т-клеткаларды ала алады, өйткені олар бірлескен ынталандыруды немесе негізгі гистосәйкестік кешенінің әдеттегі процестерін қажет етпейді.
Блинатумомаб – мақұлданған алғашқы және жалғыз BiTE терапиясы. Ол қалыпты және қатерлі В жасушаларындағы CD19 рецепторына бағытталған. Бұл төмен экспозицияларда (10–100 пг/мл) байқалатын цитотоксикалық әсерлері бар өте күшті молекула. Оның қатысуымен Т-клеткалар сериялық мақсатты лизисті орындай алады, көптеген жасушалармен тез байланысады және оларды өлтіреді. BiTE терапиясы осылай жұмыс істейді және оны әлі де зерттеліп жатқан басқа BiTE молекулаларында көруге болады. жылы жедел лимфобластикалық лейкоз (БАРЛЫҚ), blinatumomab тиімді және қауіпсіз екендігі көрсетілген. 2014 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы оны жылдам мақұлдады, ал 2017 жылы ол қайталанатын немесе рефрактерлі (R/R) B-жасушалық прекурсоры (BCP) ALL үшін толық мақұлдауға ие болды. 2018 жылы жеделдетілген мақұлдау берілді блинатумомаб Минималды қалдық ауруы (MRD) бар BCP-ALL емдеуге арналған. Бұл пайдалану үшін бірінші мақұлдау болды. 2015 жылдың қарашасында Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі де оған теріс және R/R Филадельфия хромосомасы (Ph) бар BCP-ALL үшін жасыл шам берді. Blinatumomab 57 елде, соның ішінде Жапонияда, Еуропалық Одақтың барлық елдерінде, Канадада және Австралияда ересектер мен балаларда R/R BCP-ALL үшін мақұлданған.
BCP-ALL бар науқастарды емдеуге арналған блинатумомаб
Блинатумомаб BCP-ALL емдеу әдісін өзгертті. Стандартты күтім (SOC) химиотерапиясымен салыстырғанда, ол жалпы өмір сүруді (ОС) арттырды және белгілі бір жанама әсерлердің (АЭ) санын азайтты. Бірнеше маңызды зерттеулер, соның ішінде рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер, блинатумомабтың қауіпсіз екенін және ересектерде де, балаларда да BCP-ALL үшін жұмыс істейтінін көрсетті. CAR-жасушалық терапия, R/R BCP-ALL және T-cell ALL бар 2 бала (01626495–01029366 жас) және 25 ересек адам (5–22 жас) емделген 5 бір қолды зерттеудің (clinicaltrials.gov IDs NCT26 және NCT60) деректері ғана бар. Бірақ нәтижелер перспективті (90% толық жауап [CR], 6% оқиғасыз 67 айлық өмір сүрумен тұрақты ремиссия және жалпы өмір сүру [ОС] 78% [орташа бақылау, 7 ай; диапазон, 1–24 ай]).
TOWER зерттеуі (3-фаза, рандомизацияланған, ашық таңбалы зерттеу, BiTE антиденелерінің Блинатумомабтың күтім стандартына қарсы химиотерапияның рецидиві/қайталанбайтын В-прекурсоры ALL бар ересектердегі тиімділігін зерттеу; clinicaltrials.gov идентификаторы NCT02013167B монокомасының химиялық әсерлерімен салыстырылды) y Ph-теріс, R/R BCP-ALL ауыр алдын ала емделген ересектерде. Адамдар ұзағырақ өмір сүргендіктен, зерттеу ерте тоқтатылды. Блинатумомаб тобындағы AE көрсеткіштері бұрынғы зерттеулерде байқалғандармен бірдей болды және blinatumomab SOC-қа қарағанда экспозицияға түзетілген AE көрсеткіштері төмен болды.34 Блинатумомаб сонымен қатар Ph-оң, R/R BCP-ALL бар адамдар үшін және Ph-теріс, R/R BCP-ALL бар балалар үшін жұмыс істейді.
Толық гематологиялық ремиссиядағы BCP-ALL бар адамдардың 30%-дан 50%-ға дейін тұрақты MRD көрсетеді. Бір қолды, 2-фазалық BLAST зерттеуінде (В-прекурсорлы жедел лимфобластикалық лейкозияның MRD бар ересек емделушілерде BiTE антиденелерінің блинатумомабының тиімділігін, қауіпсіздігін және төзімділігін бағалауға арналған растайтын көп орталықты, бір қолды зерттеу; clinicaltridents. NCT01207388), блинатумомаб бірінші немесе кейінірек аяқталған BCP-ALL бар емделушілерде сыналған Блинатумомабпен емдеуден кейін MRD оң болған пациенттердің 78%-ы MRD теріс болды. 5 жылдық ОЖ зерттеуі орташа OS 36.5 айды көрсетті және блинатумомабтың бірінші циклінен кейін толық MRD жауап алғандардың жартысынан көбі 5 жаста әлі тірі болды, бұл емдеу кейбір ауруларды емдеуге қабілетті екенін көрсетеді. науқастар. байланыстырылған AE көрінді цитокиндерді босату синдромы (CRS).31 NCT03023878 және NCT03340766 сияқты басқа зерттеулер әлі де бірінші қатардағы параметрлерде және басқа емдеумен біріктірілген блинатумомабты қарастыруда.
CD19-ға бағытталған емдеу емдеуден кейін CD19 антигенінің жоғалуына байланысты сәтсіздікке ұшырады. Блинатумомабтың сәтсіздік деңгейі 8% -дан 35% -ға дейін және үшін CAR T-жасушалық терапия, олар 39%-дан 65%-ға дейін ауытқиды.36-40 Біз терапияның сәтсіздігіне не себеп болатынын толық түсінбейміз, бірақ бір мүмкіндік иммундық өңдеу, антигеннің жоғалуы иммуноселекция деп аталатын Т-жасушаға тәуелді процесс нәтижесінде туындайды. Ісік жасушалары жойылады.41 Терапияның қысымы кезінде линия ауысуы және эпитоптың жоғалуы да ісіктерді емдеуден қашу жолдары ретінде ұсынылды. Дегенмен, эпитоптың жоғалуы бойынша жақында жүргізілген зерттеу CAR Т-жасушаларының шығуына көмектесетін кейбір CD19 изоформалары диагноз қойылған кезде бұрыннан бар екенін көрсетті. Бұл емдеуді біріктіру пайдалы болуы мүмкін екенін көрсетеді. Иммунотерапияның сәтсіздігін тудыруы мүмкін тағы бір нәрсе «Т-жасушалық тежеу сигналы» деп аталады. Бұл жағдайда блоктаушы бағдарламаланған өлім лиганд-1 (PD-L1) қызықты, себебі ол блинатумомабқа жауап бермейтін және CD3 BiTE молекулаларын тиімділігін төмендететін пациенттердің В-жасушасының БАРЛЫҚ жасушаларында жиі кездеседі.43 әдетте Т-жасушасы PD-L28-экспрессиялайтын рак клеткасымен байланысқан кезде көрінетін тежеу сигнал жолының орнына CD1 ко-стимуляциялаушы сигналын іске қосатын CD28/PD-L1 BiTE, бұл тежелуді өшіруге болады. мақсатты CAR Т жасушалары ісік антигендерінің жоғалуын толтыру әдісі ретінде де қарастырылуда. Мұны 43 CAR молекуласымен және 2 түрлі байланыстыру доменімен (қос сигналдық CAR) әрбір T ұяшығын өзгерту арқылы немесе бір уақытта 2 CAR молекуласына 2 түрлі байланыстыру доменін қою арқылы (TanCAR) жасауға болады.
BiTE және оны басқару кезіндегі жағымсыз құбылыстар
Блинатумомабты клиникалық зерттеулерде ең көп таралған АЭ қызба, лейкоциттер санының төмендігі және тромбоциттер санының төмендігі болып табылады. Ең маңызды тәуекелдердің кейбірі - CRS, нейроуыттылық және дәрілік қателер. Нейроуыттылық CD19-спецификалық CAR T-жасушаларын емдеуде де болуы мүмкін, бірақ бұл CD19-ға байланысты болмауы мүмкін. CD1/CD1 мақсаттары туралы әлі де жалғасып жатқан 20/3b фазасының зерттеу нәтижелері 3 немесе одан жоғары дәрежедегі ОЖЖ АЭ сирек болатынын көрсетті (барлық 3 дәрежелі АЭ 3%). Көбінесе блинатумомабтың CRS реакциясы жеңіл, бірақ сирек жағдайларда ол ауыр және тіпті өмірге қауіп төндіруі мүмкін. Қабыну реакцияларын кортикостероидтармен азайтуға болады. CRS ықтималдығын төмендету үшін блинатумомабтың бірінші дозасын енгізер алдында преднизон немесе дексаметазон инфузиясын енгізіп, дозаны баяу арттырған дұрыс. Басқа BiTE молекулаларынан бұрын кортикостероидтарды қолдану дексаметазонды басқа BiTE молекулаларын пайдаланған кезде премедикация ретінде қолдануға негіз берді. Дегенмен, бұл әсерді бүкіл BiTE платформасына қолдануға болатыны белгісіз және CRS-пен күресудің басқа жолдары қарастырылуда. Интерлейкин 6 - CRS тудыратын цитокин және онымен ауыратын адамдарда жоғары. Интерлейкин-6 рецепторын блоктайтын тоцилизумаб CAR Т-жасушасын емдеуден кейін өте нашар CRS емдеу үшін қолданылды.49 Ауруханада ісік некрозының факторы-ингибиторлары CRS емдеу үшін де қолданылған.
