თებერვალშიry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed CAR T- უჯრედების თერაპია. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-directed CAR T- უჯრედების თერაპია has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
ფრენკმა თქვა: ”ქრონიკული რეციდივის შემდეგ შეყვანილი სამკურნალო თერაპიის ნაკლებობაა.” იმ პაციენტების ცუდი პროგნოზის გათვალისწინებით, რომელთაც რეციდივი უვითარდებათ კარნიტინის თერაპიის მიღების შემდეგ, არსებობს გადაუდებელი დაუკმაყოფილებელი მოთხოვნა ახალ თერაპიაზე.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell არაჰოჯკინის ლიმფომა were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
41 ჩარიცხული პაციენტიდან CAR T-უჯრედების პროდუქტი წარმატებით იქნა წარმოებული 38-ისთვის (95%), რადგან 2-ს ჰქონდა არასაკმარისი T უჯრედები ლეიკაფერეზისთვის. ლეიკაფერეზსა და ინფუზიას შორის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 18 დღე.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular ლიმფომა. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
მედიანური დაკვირვების დრო ყველა პაციენტისთვის იყო 18.4 თვე (დიაპაზონი: 1.5-38.6), ამ დროს ORR იყო 68% და CR მაჩვენებელი იყო 53%. მედიანური PFS იყო 2.9 თვე (95% სანდო ინტერვალი [CI], 1.7-NR) და მედიანა OS იყო 22.5 თვე (95% CI, 8.3-NR).
დოზის 1 დონეზე (n = 29), პაციენტებს აკვირდებოდნენ მედიანური 14.1 თვის განმავლობაში (დიაპაზონი, 1.5-38.6), რაც აჩვენებს 66% ORR და 52% CR სიხშირეს. მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა იყო 3.0 თვე (95% CI, 1.6-NR) და საშუალო საერთო გადარჩენა იყო NR (95% CI, 8.3-NR).
დოზის 2 დონეზე (n = 9), მედიანური შემდგომი დაკვირვება იყო 27.1 თვე (დიაპაზონი: 24.7-33.5), ORR იყო 78%, და CR მაჩვენებელი იყო 55%. მედიანური PFS იყო 2.6 თვე (95% სანდო ინტერვალი: 1.3-NR) და მედიანური OS იყო 22.5 თვე (95% სანდო ინტერვალი: 5.5-NR).
1 პაციენტიდან მხოლოდ 20-ს, რომლებმაც მიაღწიეს CR-ს, განიცადა რეციდივი მონაცემთა შეწყვეტის მდგომარეობით, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ CR-ები გამძლეა. მესამე თვისთვის ყველა პაციენტმა, რომლებმაც მიაღწიეს პროგრესს მკურნალობაში, ეს გააკეთა.
In 95% of patients, ციტოკინის გამოთავისუფლების სინდრომი was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemophagocytic lymphohistiocytosis.
ერთი პაციენტი დოზის 2-ზე გარდაიცვალა სეფსისით მე-40 დღეს და ერთ პაციენტს განუვითარდა მკურნალობასთან დაკავშირებული მიელოდისპლაზია/მწვავე მიელოიდური ლეიკემია LBCL-ის რეციდივის მტკიცებულების გარეშე CD11-ზე მიმართული თერაპიის მიღებიდან 22 თვის შემდეგ.
მე-2 ფაზის რეკომენდებული დოზის დონე განისაზღვრა 1.
ადრე გამოქვეყნებულ ინფორმაციაში დეტალურად იყო აღწერილი პირველი სამი პაციენტის მკურნალობა.
ყველა ორ პაციენტს ჰქონდა მაღალი რისკის მახასიათებლები და მიიღო სულ მცირე ხუთი წინა მკურნალობის ხაზი, მათ შორის CD19 მიმართული CAR T-უჯრედების თერაპია. ერთ-ერთმა პაციენტმა ადრე მიიღო ორი CAR T-უჯრედული თერაპია, რომელთაგან მეორე მიმართული იყო CD19 და CD20. სამივე პაციენტმა მიაღწია CR-ს, მე-3 პაციენტმა მიაღწია CR-ს 28 დღეს. CR-ები ინახებოდა სამ წელზე მეტი ხნის განმავლობაში.
ფრენკმა ასევე აღნიშნა, რომ „CAR22-ის გავრცელება ათჯერ მეტი და მდგრადია ვიდრე CAR19“.
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
ლიტერატურა
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B cell lymphoma who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. ბეირდ ჯ.ჰ., ფრენკ მეჯეი, კრეიგ ჯ და სხვ. CD22 მიმართული CAR T-უჯრედოვანი თერაპია იწვევს სრულ რემისიას CD19-ზე მიმართული CAR-რეფრაქტერული დიდი B-უჯრედოვანი ლიმფომის დროს. სისხლის 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
