1月の27、2023—Legend Biotech Corporation (NASDAQ: LEGN) (Legend Biotech), a global biotechnology company developing, manufacturing and commercializing novel therapies to treat life-threatening diseases, announced today that CARTITUDE-4, the Phase 3 study evaluating CARVYKTI® (ciltacabtagene autoleucel; cilta-cel) for the treatment of adult patients with relapsed and lenalidomide-refractory multiple myeloma, met its primary endpoint of showing a statistically significant improvement in progression-free survival (PFS) compared to standard therapy at the study’s first pre-specified interim analysis. The study has been unblinded following the recommendation of an independent data monitoring committee.
CARTITUDE-4 (NCT04181827) 試験は、ポマリドマイド、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン (PVd) またはダラツムマブ、ポマリドマイドおよびデキサメタゾン (DPd) と比較して、CAR-T 療法の有効性と安全性を評価する最初の国際的な無作為化非盲検第 III 相試験です。再発およびレナリドマイド抵抗性の多発性骨髄腫の成人患者で、以前に 3 ～ XNUMX 種類の治療を受けた。
この試験の主要評価項目は PFS です。 副次評価項目には、安全性、全生存期間 (OS)、微小残存病変 (MRD) 陰性率、および全奏効率 (ORR) が含まれます。 CARTITUDE-4 試験の一環として、主要および副次評価項目について患者の追跡調査を継続します。
“Autologous CAR-T cell therapy represents a major breakthrough in cancer treatment, and topline results from CARTITUDE-4 support our continuous efforts to bring this treatment option to patients with 多発性骨髄腫 病気の進行のさまざまな段階で起こります」とレジェンド・バイオテックの臨床開発および医療担当副社長のリダ・パコー医学博士は述べた。
CARTITUDE-4 研究の結果は、今後の医学会議に提出され、規制当局への提出の可能性について保健当局との議論をサポートします。
カービクティ® 適応症と使用法
カービクティ® (シルタカブタゲン オートロイセル) B細胞成熟抗原（BCMA）に向けられた遺伝子改変された自己T細胞です 免疫療法 プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、および抗 CD38 モノクローナル抗体を含む XNUMX つ以上の以前の治療ラインの後、再発または難治性の多発性骨髄腫の成人患者の治療に適応されます。
警告と注意
CYTOKINE RELEASE SYNDROME （CRS） CARVYKTIによる治療後に発生した、致命的または生命を脅かす反応を含む® ciltacabtagene autoleucel を投与された患者の 95% (92/97) で。 グレード 3 以上の CRS (2019 ASTCT グレード) は患者の 5% (5/97) で発生し、グレード 5 の CRS は 1 人の患者で報告されました。 CRS発症までの期間の中央値は7日（範囲：1～12日）でした。 CRS の最も一般的な症状には、発熱 (100%)、低血圧 (43%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) の増加 (22%)、悪寒 (15%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) の増加 (14%)、洞性頻脈 ( 11%)。 CRSに関連するグレード3以上のイベントには、ASTおよびALTの上昇、高ビリルビン血症、低血圧、発熱、低酸素症、呼吸不全、急性腎障害、播種性血管内凝固症候群、HLH/MAS、狭心症、上室性および心室性頻脈、倦怠感、筋肉痛などがあります。 C反応性タンパク質、フェリチン、血中アルカリホスファターゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ。
臨床症状に基づいて CRS を特定します。 発熱、低酸素症、低血圧の他の原因を評価し、治療します。 CRS は HLH/MAS の所見と関連していることが報告されており、これらの症候群の生理機能は重複している可能性があります。 HLH/MAS は生命を脅かす可能性のある状態です。 治療にもかかわらずCRSまたは難治性CRSの症状が進行している患者では、HLH/MASの証拠を評価します。
97 人中 71 人 (45%) の患者が、ciltacabtagene autoleucel の注入後、CRS のためにトシリズマブおよび/またはコルチコステロイドを投与されました。 33 人 (34%) の患者がトシリズマブのみを投与され、そのうち 11 人 (11%) が単回投与を受け、24 人 (25%) が複数回投与されました。 1 人の患者 (XNUMX%) はトシリズマブとコルチコステロイドを投与され、XNUMX 人の患者 (XNUMX%) はコルチコステロイドのみを投与されました。 CARVYKTI の注入前に、トシリズマブの最低 XNUMX 用量が利用可能であることを確認します。®.
CARVYKTI後、少なくとも10日間毎日患者を監視します® CRS の兆候と症状に対する REMS 認定の医療施設での点滴。 注入後少なくとも 4 週間は、CRS の徴候または症状について患者を監視します。 CRS の最初の兆候が見られたら、支持療法、トシリズマブ、またはトシリズマブとコルチコステロイドによる治療を直ちに開始します。
CRSの兆候や症状がいつでも発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるよう患者に助言してください。
神経毒性、 CARVYKTIによる治療後に発生した、重度、生命を脅かす、または致命的な可能性がある®. 神経毒性には、ICANS、パーキンソニズムの兆候と症状を伴う神経毒性、ギラン・バレー症候群、末梢神経障害、および脳神経麻痺が含まれます。 これらの神経毒性の徴候と症状、およびこれらの毒性のいくつかの発症の遅発性について、患者に相談してください。 これらの神経毒性の徴候や症状がいつでも発生した場合は、さらなる評価と管理のために直ちに医師の診察を受けるよう患者に指示してください。
全体として、以下に説明する神経毒性の 26 つ以上のサブタイプが、シルタカブタゲン オートロイセル投与後に患者の 25% (97/11) で発生し、そのうち 11% (97/3) の患者がグレード XNUMX 以上のイベントを経験しました。 これらの神経毒性のサブタイプは、進行中の XNUMX つの研究でも観察されました。
Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS): CARVYKTIによる治療後、患者は致命的または生命を脅かすICANSを経験する可能性があります®CRS 発症前、CRS と同時に、CRS 解消後、または CRS の非存在下を含む。 ICANS は ciltacabtagene autoleucel を投与された患者の 23% (22/97) で発生し、3% (4/3) でグレード 3 または 97 のイベント、5% (2/2) でグレード 97 (致命的) のイベントが発生しました。 ICANS 発症までの中央値は 8 日 (範囲 1 ～ 28 日) でした。 ICANSの患者22人全員がCRSでした。 ICANS の最も頻繁な (5% 以上) 症状には、脳症 (23%)、失語症 (8%)、頭痛 (6%) が含まれていました。
CARVYKTI後、少なくとも10日間毎日患者を監視します® ICANS の兆候と症状については、REMS 認定の医療施設で点滴を行います。 ICANS 症状の他の原因を除外します。 注入後少なくとも 4 週間は ICANS の徴候や症状がないか患者を監視し、速やかに治療します。 神経毒性は、必要に応じて支持療法および/またはコルチコステロイドで管理する必要があります。
パーキンソニズム: CARTITUDE-25 研究で何らかの神経毒性を経験した 1 人の患者のうち、5 人の男性患者は、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS) とは異なる、パーキンソニズムのいくつかの徴候と症状を伴う神経学的毒性を示しました。 進行中の ciltacabtagene autoleucel の他の試験では、パーキンソニズムによる神経毒性が報告されています。 患者は、振戦、運動緩慢、不随意運動、常同症、自発運動の喪失、仮面顔貌、無関心、感情の平板化、疲労、硬直、精神運動遅滞、小字症、書字障害、失行症、無気力、錯乱、傾眠などのパーキンソン病および非パーキンソン病の症状を示した。 、意識消失、反射遅延、反射亢進、記憶喪失、嚥下困難、腸失禁、転倒、前かがみ姿勢、シャッフル歩行、筋力低下および消耗、運動機能障害、運動および感覚喪失、無動性無言症、および前頭葉解放徴候。 CARTITUDE-1 の 43 人の患者におけるパーキンソニズムの発症の中央値は、ciltacabtagene autoleucel の注入から 15 日 (範囲 108-XNUMX) でした。
パーキンソニズムの徴候や症状は、発症が遅れ、支持療法で管理される可能性があるため、患者を監視します。 CARVYKTI 後のパーキンソン症状の改善または解消のために、パーキンソン病の治療に使用される医薬品の有効性に関する情報は限られています。® 治療。
ギラン-バレー症候群: ギラン-バレー症候群 (GBS) に続く致命的な結果は、静脈内免疫グロブリンによる治療にもかかわらず、ciltacabtagene autoleucel の進行中の別の研究で発生しました。 報告された症状には、GBS の Miller-Fisher バリアントと一致するもの、脳症、運動機能低下、言語障害、および多発神経根神経炎が含まれます。
GBS用のモニターです。 GBS の末梢神経障害を呈する患者を評価します。 GBS の重症度に応じて、支持療法と免疫グロブリンおよび血漿交換を併用した GBS の治療を検討します。
末梢神経障害: CARTITUDE-1 の 62 人の患者が末梢神経障害を発症しました。 これらの神経障害は、感覚神経障害、運動神経障害、または感覚運動神経障害として現れます。 症状の発症時間の中央値は 4 日 (範囲 136 ～ 256 日) であり、進行中の神経障害を含む末梢神経障害の期間の中央値は 2 日 (範囲 465 ～ XNUMX 日) でした。 末梢神経障害を経験した患者は、現在進行中の ciltacabtagene autoleucel の試験で脳神経麻痺または GBS も経験しました。
脳神経麻痺: 3.1 人の患者 (1%) が CARTITUDE‑7 で脳神経麻痺を経験しました。 5人の患者全員が第26脳神経麻痺を患っていました。 21 人の患者は第 101 脳神経麻痺も持っていました。 発症までの時間の中央値は、ciltacabtagene autoleucel の注入後 3 日 (範囲 6 ～ 7 日) でした。 第 XNUMX および第 XNUMX 脳神経麻痺の発生、両側の第 XNUMX 脳神経麻痺、改善後の脳神経麻痺の悪化、および脳神経麻痺患者における末梢神経障害の発生も、ciltacabtagene autoleucel の進行中の試験で報告されています。 脳神経麻痺の徴候と症状について患者を監視します。 徴候や症状の重症度と進行に応じて、全身性コルチコステロイドによる管理を検討してください。
血球貪食性リンパ組織球症 (HLH)/マクロファージ活性化症候群 (MAS): ciltacabtagene autoleucel の 1 日後に 99 人の患者 (97%) で致命的な HLH が発生しました。 HLH イベントの前には、XNUMX 日間続く CRS の延長がありました。 HLH/MAS の徴候には、低血圧、びまん性肺胞損傷を伴う低酸素症、凝固障害、血球減少症、および腎機能障害を含む多臓器機能障害が含まれます。 HLH は生命を脅かす状態であり、早期に認識して治療しないと死亡率が高くなります。 HLH/MAS の治療は、施設の基準に従って実施する必要があります。
カービクティ® REMS: CRSおよび神経毒性のリスクがあるため、CARVYKTI® CARVYKTI と呼ばれるリスク評価および軽減戦略 (REMS) に基づく制限付きプログラムを通じてのみ利用可能です。® レムス。
長期および再発性血球減少症: 患者は、リンパ球除去化学療法およびCARVYKTI後に長期にわたる再発性の血球減少症を示す可能性があります。® infusion. One patient underwent autologous stem cell therapy for hematopoietic reconstitution due to prolonged thrombocytopenia.
CARTITUDE-1 では、患者の 30% (29/97) が長期にわたるグレード 3 または 4 の好中球減少症を経験し、患者の 41% (40/97) が長期にわたるグレード 3 または 4 の血小板減少症を経験し、シルタキャブタゲン オートロイセル注入後 30 日目までに解決しませんでした。
再発性グレード 3 または 4 の好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症、および貧血が、治療からの回復後に 63% (61/97)、18% (17/97)、60% (58/97)、および 37% (36/97) で見られました。注入後の初期のグレード 3 または 4 の血球減少症。 ciltacabtagene autoleucel 注入後 60 日目以降、患者の 31%、12%、および 6% が、グレード 3 または 3 の血球減少症の最初の回復後に、それぞれグレード 4 以上のリンパ球減少症、好中球減少症、および血小板減少症を再発しました。 患者の 84% (97/3) で、グレード 4 または 3 の血球減少症が最初に回復した後、グレード 4 または 11 の血球減少症が 3、4、または XNUMX 回以上再発しました。 XNUMX人およびXNUMX人の患者は、死亡時にそれぞれグレードXNUMXまたはXNUMXの好中球減少症および血小板減少症を患っていました。
CARVYKTIの前後に血球数をモニターする® 注入。 地元の機関のガイドラインに従って、成長因子と血液製剤の輸血サポートで血球減少症を管理します。
感染症: カーヴィクティ® 活動性感染症または炎症性疾患のある患者には投与しないでください。 CARVYKTI後の患者で重篤な、生命を脅かす、または致命的な感染症が発生した® 注入。
感染症 (すべてのグレード) は 57 例 (59%) の患者で発生しました。 グレード 3 または 4 の感染症は、患者の 23% (22/97) で発生しました。 特定されていない病原体によるグレード 3 または 4 の感染症が患者の 17%、ウイルス感染症が 7%、細菌感染症が 1%、真菌感染症が 1% で発生しました。 全体として、肺膿瘍 (n=5)、敗血症 (n=1)、肺炎 (n=2) の 1 人の患者がグレード XNUMX の感染症を患っていました。
CARVYKTIの前後に感染の徴候と症状について患者を監視する® 注入し、患者を適切に治療します。 標準的な施設のガイドラインに従って、予防的、先制的、および/または治療用抗菌薬を管理します。 ciltacabtagene autoleucel 注入後、患者の 10% で発熱性好中球減少症が観察され、CRS と同時に発生する可能性があります。 発熱性好中球減少症の場合は、感染を評価し、医学的に指示されているように、広域抗生物質、輸液、およびその他の支持療法で管理します。
ウイルスの再活性化: B 型肝炎ウイルス (HBV) の再活性化は、場合によっては劇症肝炎、肝不全、および死亡に至る場合があり、低ガンマグロブリン血症の患者に発生する可能性があります。 サイトメガロ ウイルス (CMV)、HBV、C 型肝炎ウイルス (HCV)、およびヒト免疫不全ウイルス (HIV)、または製造のための細胞の収集の前に、臨床ガイドラインに従って臨床的に示されている場合は、他の感染性病原体のスクリーニングを実行します。 地域の施設のガイドライン/臨床診療に従って、ウイルスの再活性化を防ぐために抗ウイルス療法を検討してください。
低ガンマグロブリン血症 患者の 12% (12/97) で有害事象として報告されました。 実験室での IgG レベルは、患者の 500% (92/89) で注入後に 97 mg/dL を下回りました。 CARVYKTIによる治療後の免疫グロブリンレベルのモニタリング® IgG <400 mg/dL の場合は IVIG を投与します。 感染予防策や抗生物質または抗ウイルス薬の予防など、地域の機関のガイドラインに従って管理してください。
生ワクチンの使用：CARVYKTI中またはその後の生ウイルスワクチンによる予防接種の安全性® 治療法は研究されていません。 CARVYKTI 中は、リンパ球除去化学療法を開始する少なくとも 6 週間前に、生ウイルス ワクチンによるワクチン接種は推奨されません。® 治療、およびCARVYKTIによる治療後の免疫回復まで®.
過敏反応 ciltacabtagene autoleucel 注入後の患者の 5% (5/97) で発生しています。 アナフィラキシーを含む深刻な過敏症反応は、CARVYKTI のジメチルスルホキシド (DMSO) が原因である可能性があります®. 注入後 2 時間は、重篤な反応の徴候や症状がないか患者を注意深く監視する必要があります。 過敏反応の重症度に応じて、迅速に治療し、適切に管理してください。
二次悪性腫瘍： 患者は二次的な悪性腫瘍を発症する可能性があります。 二次性悪性腫瘍を生涯監視します。 二次的な悪性腫瘍が発生した場合は、Janssen Biotech, Inc. に連絡してください。 1-800-526 T 細胞起源の二次性悪性腫瘍の検査のための患者サンプルの収集に関する報告および指示を取得するため。
運転能力と機械の使用能力への影響: 精神状態の変化、発作、神経認知機能の低下、または神経障害などの神経学的事象の可能性があるため、CARVYKTI の投与後 8 週間は、患者は意識の変化または低下または協調運動障害のリスクがあります。® 注入。 この初期の期間中、および神経毒性が新たに発症した場合は、運転や危険な職業や活動に従事することを控えるように患者にアドバイスしてください.
有害な反応
最も一般的な臨床検査以外の副作用 (発生率 20% 以上) は、発熱、サイトカイン放出症候群、低ガンマグロブリン血症、低血圧、筋骨格痛、疲労、不特定病原体の感染、咳、悪寒、下痢、吐き気、脳症、食欲減退、気道感染、頭痛、頻脈、めまい、呼吸困難、浮腫、ウイルス感染、凝固障害、便秘、および嘔吐。 最も一般的な検査室の副作用 (50% 以上の発生率) には、血小板減少症、好中球減少症、貧血、アミノトランスフェラーゼ上昇、および低アルブミン血症が含まれます。
CART細胞療法 特定の種類の血液がんに対する画期的な治療法の 750 つです。 XNUMX以上が進行中 臨床試験 in 中国におけるCART細胞療法 現在のところ。 登録希望の患者様はご連絡ください キャンサーファックス WhatsAppの患者ヘルプライン +91 96 1588 1588 またはに電子メール info@Cancerfax.com.
全文お読みください 処方情報 CARVYKTI の囲み警告を含む®.
CARVYKTI® (CILTACABTAGENE AUTOLEUCEL; CILTA-CEL) について
Ciltacabtagene autoleucel is a BCMA-directed, genetically modified autologous T-cell immunotherapy, which involves reprogramming a patient’s own T-cells with a transgene encoding a chimeric antigen receptor (CAR) that identifies and eliminates cells that express BCMA. BCMA is primarily expressed on the surface of malignant multiple myeloma B-lineage cells, as well as late-stage B-cells and plasma cells. The cilta-cel CAR protein features two BCMA-targeting single domain antibodies designed to confer high avidity against human BCMA. Upon binding to BCMA-expressing cells, the CAR promotes T-cell activation, expansion, and elimination of target cells.[1]
2017 年 XNUMX 月、レジェンド バイオテックは、cilta-cel の開発と商品化を目的として、ヤンセン バイオテック社 (ヤンセン) と世界的な独占ライセンスおよびコラボレーション契約を締結しました。
2022 年 2022 月、cilta-cel は再発性または難治性の多発性骨髄腫の成人の治療薬として、CARVYKTI® のブランド名で米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されました。 3 年 2022 月、欧州委員会 (EC) は、再発性および難治性の多発性骨髄腫の成人の治療に対して CARVYKTI® の条件付き販売承認を付与しました。 [4] 2019 年 2020 月、日本の厚生労働省 (MHLW) は CARVYKTI® を承認しました[2019]。 Cilta-cel は、2019 年 2020 月に米国で、2020 年 2022 月に中国で画期的治療薬の指定を受けました。さらに、cilta-cel は、XNUMX 年 XNUMX 月に欧州委員会から優先医療 (PRIME) の指定を受けました。 XNUMX 年 XNUMX 月に米国 FDA から、XNUMX 年 XNUMX 月に欧州委員会から、XNUMX 年 XNUMX 月に日本の医薬品医療機器総合機構 (PMDA) から指定されました。 cilta-cel のオーファン指定は、治療後の完全寛解率の改善と持続を示す臨床データに基づいて維持されること。
多発性骨髄腫について
多発性骨髄腫は不治の病です 血液がん 骨髄から始まり、形質細胞の過剰な増殖が特徴です。 2023年には、35,000人以上が多発性骨髄腫と診断され、米国では12,000人以上がこの病気で死亡すると推定されていますこれには、骨の問題、血球数の低下、カルシウムの上昇、腎臓の問題、または感染症が含まれる可能性があります.[8] 治療によって寛解することもありますが、残念ながら患者は再発する可能性が高くなります。 プロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤、および抗 CD38 モノクローナル抗体を含む標準的な治療法による治療後に再発した患者は、予後が悪く、利用できる治療オプションがほとんどありません。
[1] CARVYKTI™ 処方情報。 ペンシルベニア州ホーシャム: Janssen Biotech, Inc.
[2] CARVYKTI™ (ciltacabtagene autoleucel)、BCMA 主導の CAR-T 療法、再発または難治性多発性骨髄腫の成人患者の治療に対して米国 FDA の承認を取得。 入手可能: https://legendbiotech.com/legend-news/carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-bcma-directed-car-t-therapy-receives-us-fda-approval-for-the-treats-of-adult-patients -with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma/. 2022 年 XNUMX 月にアクセス。
[3] CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel) は、再発および難治性の多発性骨髄腫患者の治療について、欧州委員会から条件付き承認を取得しました。 入手可能: https://legendbiotech.com/legend-news/carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-granted-conditional-approval-by-the-european-commission-for-the-treat-of-patients-with-relapsed-and -難治性多発性骨髄腫/。 2022 年 XNUMX 月にアクセス。
[4] CARVYKTI™ (ciltacabtagene autoleucel) が再発または難治性の多発性骨髄腫患者の治療薬として日本の厚生労働省 (MHLW) から承認を取得。 入手先: https://www.businesswire.com/news/home/20220926005847/en/CARVYKTI%E2%84%A2-ciltacabtagene-autoleucel-Receives-Approval-from-Japan%E2%80%99s-Ministry-of -厚生労働省-再発または難治性多発性骨髄腫患者の治療のための厚生労働省。 2022 年 XNUMX 月にアクセス。
[5] 欧州委員会。 オーファン医薬品の共同登録。 https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/o2252.htm で入手できます。 2022 年 XNUMX 月にアクセス。
[6] 米国臨床腫瘍学会。 多発性骨髄腫：はじめに。 https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. 2022 年 XNUMX 月にアクセス。
[7] アメリカ癌協会。 「多発性骨髄腫に関する重要な統計」。 入手可能: https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/about/key-statistics.html#:~:text=Multiple%20myeloma%20is%20a%20relatively,men%20and%2015%2C370% 20％女性）。 20 年 2023 月にアクセス。
[8] アメリカ癌協会。 多発性骨髄腫：早期発見、診断、病期分類。 https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. 2022 年 XNUMX 月にアクセス。
[9] ラージクマール SV。 多発性骨髄腫: 診断、リスク層別化、および管理に関する 2020 年の最新情報。 アム J ヘマトールです。 2020;95(5),548-567. doi:10.1002/ajh.25791.
[10] Kumar SK、Dimopoulos MA、Kastritis E、他。 免疫調節薬とプロテアソーム阻害剤に抵抗性の再発骨髄腫の自然史：多施設IMWG研究。 白血病。 2017;31(11):2443-2448.
[11] ガンジー UH、コーネル RF、ラクシュマン A など。 CD38標的モノクローナル抗体療法に抵抗性の多発性骨髄腫患者の転帰。 白血病。 2019;33(9):2266-2275.
レジェンド・バイオテックについて
レジェンド バイオテックは、生命を脅かす病気の治療と、いつの日かの治癒に専念する世界的なバイオテクノロジー企業です。 ニュージャージー州サマセットに本社を置き、自己および同種キメラ抗原受容体 T 細胞、ガンマデルタ T 細胞 (gd T)、ナチュラル キラー (NK) 細胞ベースの免疫療法。 世界中の XNUMX つの R&D サイトから、これらの革新的な技術を適用して、世界中の患者にとって安全で有効な最先端の治療法の発見を追求しています。
