最初のLAG-3-ブロッキング抗体の組み合わせであるOpdualag™（ニボルマブおよびrelatlimab-rmbw）は、切除不能または転移性黒色腫の患者に対してFDAによって承認されています

April 2022： 米国食品医薬品局（FDA）が承認しました オプデュアラグ（ニボルマブおよびレラトリマブ-rmbw）は、ニボルマブとレラトリマブの新しいファーストインクラスの固定用量配合剤で、単回静脈内注入として投与され、切除不能または転移性黒色腫を患う12歳以上の成人および小児患者の治療に使用されます。 この承認は、患者集団047人を対象にオプデュアラグ（n=2）とニボルマブ単独（n=3）を比較したRELATIVITY-355第359/355相試験に基づいている。

この試験は主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を達成しました。 オプデュアラグ ニボルマブと比較した場合、PFS中央値がXNUMX倍以上 単剤療法、10.1 か月 (95% 信頼区間 [CI]: 6.4 ～ 15.7) 対 4.6 か月 (95% CI: 3.4 ～ 5.6)。 (ハザード比 [HR] 0.75; 95% CI: 0.62 ～ 0.92、 P= 0.0055）。¹ 　 オプデュアラグ 安全性プロファイルは、ニボルマブについて以前に報告されたものと同様でした。^1,2 ニボルマブ単独療法と比較した場合、併用療法で新たな安全性事象は確認されませんでした。^1,2 グレード 3/4 の薬剤関連有害事象は 18.9% でした。 オプデュアラグ ニボルマブ群では 9.7% であったのに対し、群では XNUMX% でした。² 中止に至った薬剤関連の有害事象は14.6%でした。 オプデュアラグ ニボルマブ群では 6.7% であったのに対し、群では XNUMX% でした。²

「10年以上前に最初の免疫チェックポイント阻害剤が承認されて以来、免疫療法が単独または併用で進行性黒色腫患者の治療に革命をもたらすのを私たちは見てきました」と黒色腫センター所長のF・スティーブン・ホーディ医師は述べた。ダナ・ファーバー癌研究所の免疫腫瘍学センター。³ 「今日の承認は特に重要です。 LAG-3 と PD-1 という XNUMX つの異なる免疫チェックポイントを標的にすることで、抗腫瘍反応の改善に役立つ可能性がある XNUMX つの免疫療法の全く新しい組み合わせを導入しています。」^1,2

オプデュアラグ 以下の警告と予防措置に関連しています: 肺炎、大腸炎、肝炎、内分泌障害、腎機能障害を伴う腎炎、皮膚科学的副作用、心筋炎、その他の免疫介在性副作用を含む重篤かつ致死的な免疫介在性副作用 (IMAR)。注入に関連した反応。同種造血幹細胞移植（HSCT）の合併症。そして胚・胎児毒性。¹ 以下の重要な安全情報をご覧ください。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のグローバル創薬部門最高医事責任者であるサミット・ヒラワット氏は、「当社は過去10年間で進行性黒色腫の治療において大きな進歩を遂げてきたが、これらの患者に対する二重免疫療法治療の選択肢を拡大することに尽力している」と述べた。³ 「ニボルマブと固定用量を組み合わせたレラトリマブによるLAG-3の阻害は、革新的な免疫療法の選択肢を患者にもたらしてきた当社の伝統に基づく新しい治療アプローチとなる。 当社の XNUMX 番目の異なるチェックポイント阻害剤を含む新薬の承認は、患者に単剤療法を超えたより多くの選択肢を与える上で重要な前進を示しています。」

リンパ球活性化遺伝子 3 (LAG-3) とプログラム死細胞 1 (PD-1) は、腫瘍浸潤リンパ球で共発現されることが多く、腫瘍媒介性 T 細胞枯渇に寄与する XNUMX つの異なる抑制性免疫チェックポイントです。² ニボルマブ (抗 PD-1) とレラトリマブ (抗 LAG-3) を組み合わせると、いずれかの抗体単独の活性と比較して T 細胞の活性化が増加します。¹ Relatlimab (ニボルマブとの併用) は、第 3 相試験で利点を実証した最初の LAG-3 遮断抗体です。¹ これは、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社にとって 1 番目のチェックポイント阻害剤 (抗 PD-4 および抗 CTLA-XNUMX と並ぶ) です。

「今日の承認はエキサイティングなニュースであり、黒色腫コミュニティに新たな希望をもたらします。 この治療法の組み合わせが利用可能になると、患者は新しいファーストインクラスの二重免疫療法から潜在的に恩恵を受けることができる可能性があります」とメラノーマ・リサーチ・アライアンスの社長兼最高経営責任者（CEO）のマイケル・カプラン氏は述べた。

FDAが承認した成人患者および体重12kg以上の40歳以上の小児患者に対する用量は、ニボルマブ480mgとレラトリマブ160mgをXNUMX週間ごとに静脈内投与する。¹ 12 歳以上で体重 40 kg 未満の小児患者、および 12 歳未満の小児患者に対する推奨用量は確立されていません。¹

この申請は、安全で効果的な治療法をできるだけ早く患者に提供できるようにすることを目的とした、FDA のリアルタイム腫瘍学審査 (RTOR) パイロット プログラムに基づいて承認されました。⁴ この審査はFDAのプロジェクト・オルビス・イニシアチブの下でも実施され、これによりオーストラリア、ブラジル、スイスの保健当局による同時審査が可能となり、現在も申請は審査中である。

RELATIVITY-047 について

RELATIVITY-047は、未治療の転移性または切除不能な黒色腫患者を対象に、ニボルマブとレラトリマブの固定用量併用とニボルマブ単独を比較評価する世界規模の無作為化二重盲検第2/3相試験です。^1,2 この試験では、活動性の自己免疫疾患、中等量または高用量のコルチコステロイドまたは免疫抑制剤による全身治療を必要とする病状、ブドウ膜黒色腫、活動性または未治療の脳または軟髄膜転移を有する患者は除外された。¹ この試験の主要評価項目は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST v1.1）を使用した盲検独立中央レビュー（BICR）によって決定される無増悪生存期間（PFS）です。¹ 副次評価項目は、全生存期間 (OS) と客観的奏効率 (ORR) です。¹ 合計714人の患者が、ニボルマブ（1mg）とレラトリマブ（1mg）の固定用量併用療法、またはニボルマブ（480mg）の静脈内注入を受ける群に160：480で無作為に割り付けられ、疾患の進行または許容できない毒性が発現するまでXNUMX週間ごとに投与された。¹

RELATIVITY-047 から安全プロファイルを選択

永久中止につながる副作用 オプデュアラグ 患者の 18% で発生しました。¹オプデュアラグ 患者の 43% で副作用が発生したため中断されました。¹ 治療を受けた患者の 36% で重篤な副作用が発生しました。 オプドゥアラグ。¹ 最も頻繁に発生した（1%以上）重篤な副作用は、副腎不全（1.4%）、貧血（1.4%）、大腸炎（1.4%）、肺炎（1.4%）、急性心筋梗塞（1.1%）、腰痛（1.1%）でした。 ）、下痢（1.1％）、心筋炎（1.1％）、肺炎（1.1％）。¹ 致死的な副作用は、治療を受けた患者 0.8 名 (XNUMX%) で発生しました。 オプデュアラグ これには、血球貪食性リンパ組織球症、肺の急性浮腫、肺炎が含まれます。¹ 最も一般的な（20％以上）副作用は、筋骨格系の痛み（45％）、疲労（39％）、発疹（28％）、そう痒症（25％）、下痢（24％）でした。¹ 　 オプデュアラグ 安全性プロファイルは、ニボルマブについて以前に報告されたものと同様でした。^1,2 ニボルマブ単独療法と比較した場合、併用療法で新たな安全性事象は確認されませんでした。^1,2 グレード 3/4 の薬剤関連有害事象は 18.9% でした。 オプデュアラグ ニボルマブ群では 9.7% であったのに対し、群では XNUMX% でした。² 中止に至った薬剤関連の有害事象は14.6%でした。 オプデュアラグ ニボルマブ群では 6.7% であったのに対し、群では XNUMX% でした。²

黒色腫について

黒色腫は、皮膚に存在する色素生成細胞 (メラノサイト) の制御されない増殖を特徴とする皮膚がんの一種です。⁵ 転移性黒色腫は最も致死性の高い疾患であり、がんが皮膚の表面を越えて他の臓器に広がることで発生します。^5,6 黒色腫の発生率は過去 30 年間着実に増加しています。^5,6 米国では、99,780 年に約 7,650 人が新たに黒色腫と診断され、約 2022 人が関連死亡すると推定されています。⁵ 黒色腫は、非常に初期の段階で発見されれば、ほとんどの場合治療可能です。 ただし、病気が進行するにつれて生存率が低下する可能性があります。⁶

オプデュアルラグの適応症

オプデュアラグ ^TM （ニボルマブおよびレラトリマブ-rmbw）は、切除不能または転移性黒色腫を有する12歳以上の成人および小児患者の治療を適応としています。

OPDUALAG の重要な安全性情報

重篤かつ致命的な免疫介在性副作用

ここに記載されている免疫介在性副作用 (IMAR) には、起こり得る重篤かつ致死的な免疫介在性副作用がすべて含まれているわけではありません。

IMAR は重篤または致命的となる可能性があり、あらゆる臓器系または組織で発生する可能性があります。 IMAR は、LAG-3 および PD-1/PD-L1 ブロック抗体による治療開始後いつでも発生する可能性があります。 IMAR は通常、治療中に発現しますが、オプデュアラグの中止後に発生することもあります。 安全な使用を確保するには、IMAR を早期に特定して管理することが不可欠です。 根底にあるIMARの臨床症状である可能性のある症状や兆候がないか、患者を注意深く観察してください。 肝酵素、クレアチニン、甲状腺機能などの臨床化学検査をベースライン時および治療中定期的に評価します。 IMAR が疑われる場合は、感染などの別の病因を除外するために適切な精密検査を開始します。 必要に応じて専門家への相談を含め、医学的管理を速やかに開始します。

重症度に応じて、オプデュアラグを保留または永久に中止します（添付の完全な処方情報のセクション 2 用量および投与を参照してください）。 一般に、オプデュアラグの中断または中止が必要な場合は、グレード 1 以下に改善するまで全身性コルチコステロイド療法 (2 ～ 1 mg/kg/日のプレドニゾンまたは同等品) を投与します。 グレード 1 以下に改善したら、コルチコステロイドの漸減を開始し、少なくとも 1 か月間は漸減を続けます。 コルチコステロイド療法でIMARが制御できない患者には、他の全身免疫抑制剤の投与を検討してください。 必ずしも全身性ステロイドを必要としない副作用（内分泌障害や皮膚反応など）の毒性管理ガイドラインについては、以下で説明します。

免疫介在性肺炎

オプデュアラグは免疫介在性肺炎を引き起こす可能性があり、致死的な可能性があります。 他の PD-1/PD-L1 遮断抗体で治療された患者では、以前に胸部放射線照射を受けた患者の方が肺炎の発生率が高くなります。 オプデュアラグ投与を受けた患者の 3.7% (13 人中 355 人) で免疫介在性肺炎が発生し、グレード 3 (0.6%) およびグレード 2 (2.3%) の副作用が含まれていました。 肺炎により、患者の0.8%ではオプデュアラグの永久中止が、1.4%ではオプデュアラグの投与が中止されました。

免疫介在性大腸炎

オプデュアラグは免疫介在性大腸炎を引き起こす可能性があり、これはコルチコステロイドの使用を必要とするが、明確な代替病因がないと定義されています。 大腸炎の定義に含まれる一般的な症状は下痢でした。 サイトメガロウイルスの感染/再活性化は、コルチコステロイド抵抗性の免疫介在性大腸炎の患者で報告されています。 コルチコステロイド抵抗性大腸炎の場合は、別の病因を除外するために感染症の精密検査を繰り返すことを検討してください。

免疫介在性の下痢または大腸炎は、オプデュアラグ投与を受けた患者の 7% (24/355) で発生し、グレード 3 (1.1%) およびグレード 2 (4.5%) の副作用が含まれます。 大腸炎により、患者の 2% ではオプデュアラグの永久中止が、2.8% ではオプデュアラグの投与が中止されました。

免疫介在性肝炎

オプデュアラグは免疫介在性肝炎を引き起こす可能性があり、これはコルチコステロイドの使用を必要とするが、明確な代替病因がないと定義されています。

オプデュアラグ投与を受けた患者の6％（20人中355人）で免疫介在性肝炎が発生し、グレード4（0.6％）、グレード3（3.4％）、グレード2（1.4％）の副作用が発生した。 肝炎により、患者の 1.7% ではオプデュアラグの永久中止が生じ、患者の 2.3% ではオプデュアラグの投与が中止されました。

免疫介在性内分泌障害

オプデュアラグは、原発性または続発性副腎不全、下垂体炎、甲状腺疾患、および糖尿病性ケトアシドーシスを伴う 1 型糖尿病を引き起こす可能性があります。重症度に応じて、オプデュアラグを保留または永久に中止します（添付の完全な処方情報のセクション 2 用量および投与を参照してください）。

グレード 2 以上の副腎不全の場合は、臨床的に必要とされるホルモン補充などの対症療法を開始します。 オプデュアラグの投与を受けた患者では、副腎不全がオプデュアラグの投与を受けた患者の 4.2% (15 人中 355 人) で発生し、グレード 3 (1.4%) とグレード 2 (2.5%) の副作用が含まれていました。 副腎機能不全により、患者の1.1%ではオプデュアラグの永久中止が、患者の0.8%ではオプデュアラグの投与が中止されました。

下垂体炎は、頭痛、羞明、視野欠損などの質量効果に関連した急性症状を呈することがあります。 下垂体炎は下垂体機能低下症を引き起こす可能性があります。 臨床上の指示に従ってホルモン補充を開始します。 下垂体炎はオプデュアラグ投与を受けた患者の 2.5% (9 人中 355 人) に発生し、グレード 3 (0.3%) およびグレード 2 (1.4%) の副作用が含まれていました。 下垂体炎により、患者の 0.3% ではオプデュアラグの永久中止が、患者の 0.6% ではオプデュアラグの投与が中止されました。

甲状腺炎は、内分泌障害を伴う場合と伴わない場合があります。 甲状腺機能亢進症の後に甲状腺機能低下症が起こることがあります。 臨床的に必要とされるホルモン補充または医学的管理を開始します。 甲状腺炎はオプデュアラグ投与を受けた患者の 2.8% (10/355) で発生し、グレード 2 (1.1%) の副作用も含まれていました。 甲状腺炎はオプデュアラグの永久中止にはつながりませんでした。 甲状腺炎により、患者の 0.3% ではオプデュアラグの投与が中止されました。 甲状腺機能亢進症は、オプデュアラグ投与を受けた患者の 6% (22 人中 355 人) に発生し、グレード 2 (1.4%) の副作用が含まれていました。 甲状腺機能亢進症はオプデュアラグの永久中止にはつながりませんでした。 甲状腺機能亢進症により、患者の 0.3% でオプデュアラグの投与が中止されました。 甲状腺機能低下症は、オプデュアラグ投与を受けた患者の 17% (59 人中 355 人) に発生し、グレード 2 (11%) の副作用も含まれていました。 甲状腺機能低下症により、患者の0.3%ではオプデュアラグの永久中止が、2.5%ではオプデュアラグの投与が中止されました。

高血糖やその他の糖尿病の兆候や症状がないか患者を監視する。 臨床上の指示に従ってインスリンによる治療を開始します。 オプデュアラグ投与を受けた患者の 0.3% (1/355) で糖尿病が発生し、グレード 3 (0.3%) の副作用が発生しましたが、糖尿病性ケトアシドーシスの症例はありませんでした。 どの患者においても、糖尿病がオプデュアラグの永久的な中止または差し止めにつながることはありませんでした。

腎機能障害を伴う免疫介在性腎炎

オプデュアラグは免疫介在性腎炎を引き起こす可能性がありますが、これはステロイドの使用が必要であると定義されていますが、明確な病因はありません。 オプデュアラグの投与を受けた患者では、グレード 2 (7%) とグレード 355 (3%) の副作用を含む、免疫介在性腎炎と腎機能障害が患者の 1.1% (2 人中 0.8 人) に発生しました。 免疫介在性腎炎および腎機能障害により、患者の 0.8% でオプデュアラグの永久中止が生じ、患者の 0.6% でオプデュアラグの投与が中止されました。

重症度に応じて、オプデュアラグを保留または永久に中止します（添付の完全な処方情報のセクション 2 用量および投与を参照してください）。

免疫介在性皮膚副作用

オプデュアラグは、免疫介在性の発疹または皮膚炎を引き起こす可能性があり、ステロイドの使用が必要であると定義されていますが、これに代わる明確な病因はありません。 スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、好酸球増加症および全身症状を伴う薬疹などの剥離性皮膚炎は、PD-1/L-1 遮断抗体によって発生します。 軽度から中等度の非剥離性発疹の治療には、局所皮膚軟化剤および/または局所コルチコステロイドが適切である場合があります。

重症度に応じて、オプデュアラグを保留または永久に中止します（添付の完全な処方情報のセクション 2 用量および投与を参照してください）。

免疫介在性発疹は、グレード 9 (33%) およびグレード 355 (3%) の副作用を含む、患者の 0.6% (2/3.4) で発生しました。 免疫介在性発疹はオプデュアラグの永久中止にはつながりませんでした。 免疫介在性発疹により、患者の 1.4% でオプデュアラグの投与が中止されました。

免疫介在性心筋炎

オプデュアラグは免疫介在性心筋炎を引き起こす可能性がありますが、免疫介在性心筋炎はステロイドの使用を必要とするが、明確な代替病因はないと定義されています。 免疫介在性心筋炎の診断には、高い疑念指数が必要です。 心臓または心肺症状のある患者は、心筋炎の可能性があるかどうかを評価する必要があります。 心筋炎が疑われる場合は、投与を中止し、直ちに高用量ステロイド（プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン 1 ～ 2 mg/kg/日）を開始し、診断精密検査を伴う心臓病専門医の診察を速やかに手配します。 臨床的に確認された場合は、グレード 2 ～ 4 の心筋炎に対するオプデュアラグの投与を永久に中止してください。

オプデュアラグ投与を受けた患者の 1.7% (6 人中 355 人) で心筋炎が発生し、グレード 3 (0.6%) およびグレード 2 (1.1%) の副作用が発生しました。 心筋炎により、患者の 1.7% でオプデュアラグの永久中止が生じました。

その他の免疫介在性副作用

以下の臨床的に重要なIMARは、オプデュアラグの投与を受けた患者、または他のPD-1/PD-L1遮断抗体の使用が報告された患者において（特に記載のない限り）1%未満の発生率で発生しました。 これらの副作用の一部については、重篤または死亡例が報告されています。C心臓/血管: 心膜炎、血管炎。 神経系： 髄膜炎、脳炎、脊髄炎および脱髄、筋無力症候群/重症筋無力症（増悪を含む）、ギラン・バレー症候群、神経麻痺、自己免疫性神経障害; 接眼レンズ： ぶどう膜炎、虹彩炎、その他の眼の炎症性毒性が発生する可能性があります。 場合によっては網膜剥離を伴うこともあります。 失明を含むさまざまな程度の視覚障害が発生する可能性があります。 ぶどう膜炎が他のIMARと組み合わせて発生した場合は、フォークト・小柳・原田様症候群を考慮してください。これは、永久視力喪失のリスクを軽減するために全身ステロイドによる治療が必要になる可能性があるためです。 胃腸： 血清アミラーゼおよびリパーゼレベルの増加を含む膵炎、胃炎、十二指腸炎。 筋骨格および結合組織: 筋炎/多発性筋炎、横紋筋融解症（および腎不全を含む関連後遺症）、関節炎、リウマチ性多発筋痛; 内分泌: 副甲状腺機能低下症; その他（血液・免疫）：溶血性貧血、再生不良性貧血、血球貪食性リンパ組織球症、全身性炎症反応症候群、組織球性壊死性リンパ節炎（菊池リンパ節炎）、サルコイドーシス、免疫性血小板減少性紫斑病、固形臓器移植拒絶反応。

注入関連の反応

オプデュアラグは重度の注入関連反応を引き起こす可能性があります。 重度または生命を脅かす注入関連反応がある患者では、オプデュアラグを中止してください。 軽度から中等度の注入関連反応がある患者の場合は、注入を中断するか注入速度を遅くします。 オプデュアラグを 60 分間の静脈内注入を受けた患者では、注入関連反応が患者の 7% (23 人中 355 人) で発生しました。

同種造血幹細胞移植（HSCT）の合併症

PD-1/PD-L1 受容体阻害抗体による治療の前後に同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受けた患者では、致命的およびその他の重篤な合併症が発生する可能性があります。 移植関連合併症には、超急性移植片対宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、強度を下げたコンディショニング後の肝静脈閉塞症、およびステロイド要求性発熱症候群（感染原因が特定されていない）が含まれます。 これらの合併症は、PD-1/PD-L1 遮断と同種 HSCT の間の介入療法にもかかわらず発生する可能性があります。

移植関連の合併症の証拠がないか患者を注意深く観察し、速やかに介入します。 同種HSCTの前または後のPD-1/PD-L1受容体遮断抗体による治療の利点とリスクを考慮してください。

胎児胎児毒性

作用機序と動物実験のデータに基づくと、オプデュアラグは妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊婦には胎児に対する潜在的なリスクについてアドバイスしてください。 生殖能力のある女性には、オプデュアラグの最後の投与後少なくとも 5 か月間は、オプデュアラグによる治療中に効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。

授乳

母乳中のオプデュアラグの存在、母乳で育てられた子供への影響、または乳生産への影響に関するデータはありません。 ニボルマブとレラトリマブは母乳中に排泄される可能性があり、母乳育児をしている小児では重篤な副作用が起こる可能性があるため、オプデュアラグによる治療中および最後の投与後少なくとも 5 か月間は授乳を控えるよう患者にアドバイスしてください。

重篤な副作用

Relativity-047 では、オプデュアラグによる治療を受けた患者 3 人 (0.8%) で致死的な副作用が発生しました。 これらには、血球貪食性リンパ組織球症、肺の急性浮腫、肺炎が含まれます。 オプデュアラグで治療を受けた患者の 36% で重篤な副作用が発生しました。 オプデュアラグで治療を受けた患者の 1% 以上で最も頻繁に報告された重篤な副作用は、副腎機能不全 (1.4%)、貧血 (1.4%)、大腸炎 (1.4%)、肺炎 (1.4%)、急性心筋梗塞 (1.1%)、腰痛（1.1％）、下痢（1.1％）、心筋炎（1.1％）、肺炎（1.1％）。

一般的な副作用と検査異常

オプデュアラグで治療を受けた患者の 20% 以上で報告された最も一般的な副作用は、筋骨格系の痛み (45%)、疲労 (39%)、発疹 (28%)、そう痒症 (25%)、および下痢 (24%) でした。

オプデュアラグで治療を受けた患者の 20% 以上で発生した最も一般的な臨床検査異常は、ヘモグロビンの減少 (37%)、リンパ球の減少 (32%)、AST の増加 (30%)、ALT の増加 (26%)、ナトリウムの減少 (24%) でした。

オプデュアラグに関する米国の完全な処方情報をご覧ください。

オプジーボ + ヤーボイの適応症

オプジーボ^® （ニボルマブ）は、単剤として、切除不能または転移性黒色腫患者の治療に適応されています。

オプジーボ^® (ニボルマブ)、ヤーボイとの併用^® （イピリムマブ）は、切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。

オプジーボ + ヤーボイの重要な安全性情報

重篤かつ致命的な免疫介在性副作用

ここに記載されている免疫介在性副作用には、起こり得る重篤かつ致死的な免疫介在性副作用がすべて含まれているわけではありません。

免疫介在性の有害反応は重篤または致命的となる可能性があり、あらゆる臓器系または組織で発生する可能性があります。 免疫介在性の副作用は通常、治療中に発現しますが、オプジーボまたはヤーボイの投与中止後に発生する可能性もあります。 オプジーボとヤーボイを安全に使用するには、早期の特定と管理が不可欠です。 潜在的な免疫介在性副作用の臨床症状である可能性のある兆候や症状を監視します。 肝酵素、クレアチニン、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）レベル、甲状腺機能などの臨床化学検査をベースライン時と、オプジーボによる治療中およびヤーボイの各投与前に定期的に評価します。 免疫介在性副作用が疑われる場合は、感染症などの別の病因を除外するために適切な精密検査を開始します。 必要に応じて専門家への相談を含め、医学的管理を速やかに開始します。

重症度に応じて、オプジーボおよびヤーボイの投与を保留または永久中止します（添付の完全な処方情報のセクション 2 用量および用量を参照してください）。 一般に、オプジーボまたはヤーボイの中断または中止が必要な場合は、グレード1以下に改善するまで全身性コルチコステロイド療法（プレドニゾン2～1 mg/kg/日または同等品）を投与します。 グレード 1 以下に改善したら、コルチコステロイドの漸減を開始し、少なくとも 1 か月間は漸減を続けます。 免疫介在性副作用がコルチコステロイド療法で制御できない患者には、他の全身免疫抑制剤の投与を検討してください。 必ずしも全身性ステロイドを必要としない副作用（内分泌障害や皮膚反応など）の毒性管理ガイドラインについては、以下で説明します。

免疫介在性肺炎

オプジーボとヤーボイは免疫介在性肺炎を引き起こす可能性があります。 肺臓炎の発生率は、以前に胸部放射線照射を受けた患者でより高くなります。 オプジーボの単剤療法を受けた患者において、免疫介在性肺炎が患者の 3.1%（61 例中 1994 例）で発生し、その内訳はグレード 4（0.1% 未満）、グレード 3（0.9%）、グレード 2（2.1%）でした。

オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに併用投与されている患者では、グレード 7 (31%)、グレード 456 (4%)、グレード 0.2 (3%) を含む患者の 2.0% (2 例中 4.4 例) で免疫介在性肺炎が発生しました。

免疫介在性大腸炎

オプジーボとヤーボイは免疫介在性大腸炎を引き起こす可能性があり、致死的な可能性があります。 大腸炎の定義に含まれる一般的な症状は下痢でした。 サイトメガロウイルス (CMV) の感染/再活性化がコルチコステロイド抵抗性の免疫介在性大腸炎の患者で報告されています。 コルチコステロイド抵抗性大腸炎の場合は、別の病因を除外するために感染症の精密検査を繰り返すことを検討してください。 オプジーボの単剤療法を受けた患者では、グレード 2.9 (58%) とグレード 1994 (3%) を含む、免疫介在性大腸炎が患者の 1.7% (2 年中 1 例) で発生しました。 オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに投与した患者において、免疫介在性大腸炎が患者の 25%（115 例中 456 例）で発生しました。このうちグレード 4（0.4%）、グレード 3（14%）、グレード 2（8%）が含まれます。

免疫介在性肝炎と肝毒性

オプジーボとヤーボイは免疫介在性肝炎を引き起こす可能性があります。 オプジーボの単剤療法を受けた患者において、免疫介在性肝炎が患者の 1.8%（35 年中 1994 例）で発生し、その内訳はグレード 4（0.2%）、グレード 3（1.3%）、グレード 2（0.4%）でした。 オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに併用投与されている患者では、グレード 15 (70%)、グレード 456 (4%)、およびグレード 2.4 (3%) を含む免疫介在性肝炎が患者の 11% (2 人中 1.8 人) で発生しました。グレード XNUMX (XNUMX%)。

免疫介在性内分泌障害

オプジーボとヤーボイは、原発性または続発性副腎不全、免疫介在性下垂体炎、免疫介在性甲状腺疾患、糖尿病性ケトアシドーシスを伴う 1 型糖尿病を引き起こす可能性があります。 重症度に応じてオプジーボとヤーボイの投与を控えてください（添付の完全な処方情報のセクション 2 用量および投与を参照してください）。 グレード 2 以上の副腎不全の場合は、臨床的に必要とされるホルモン補充などの対症療法を開始します。 下垂体炎は、頭痛、羞明、視野欠損などの質量効果に関連した急性症状を呈することがあります。 下垂体炎は下垂体機能低下症を引き起こす可能性があります。 臨床上の指示に従ってホルモン補充を開始します。 甲状腺炎は、内分泌障害を伴う場合と伴わない場合があります。 甲状腺機能亢進症の後に甲状腺機能低下症が起こることがあります。 臨床的に必要とされるホルモン補充または医学的管理を開始します。 高血糖やその他の糖尿病の兆候や症状がないか患者を監視する。 臨床上の指示に従ってインスリンによる治療を開始します。

オプジーボ単剤療法を受けている患者では、副腎不全が 1% (20 年中 1994 例)で発生し、グレード 3 (0.4%) とグレード 2 (0.6%) が含まれていました。オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに併用投与されている患者では、 、副腎不全は 8% (35/456) で発生し、グレード 4 (0.2%)、グレード 3 (2.4%)、グレード 2 (4.2%) が含まれていました。 オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに投与した患者では、副腎不全が 8% (35 例中 456 例) で発生し、その内、グレード 4 (0.2%)、グレード 3 (2.4%)、グレード 2 (4.2%) が認められました。 %)。

オプジーボの単剤療法を受けた患者において、グレード 0.6 (12%) とグレード 1994 (3%) を含む患者の 0.2% (2 年中 0.3 例) で下垂体炎が発生しました。 オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに投与した患者では、グレード 9 (42%) とグレード 456 (3%) を含む 2.4% (2/6) で下垂体炎が発生しました。

オプジーボの単剤療法を受けた患者において、グレード 0.6 (12%) を含む患者の 1994% (2 年中 0.2 例) で甲状腺炎が発生しました。

オプジーボの単剤療法を受けた患者では、グレード 2.7 (<54%) およびグレード 1994 (3%) を含む患者の 0.1% (2 例中 1.2 例) で甲状腺機能亢進症が発生しました。 オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに投与した患者において、グレード 9 (42%) とグレード 456 (3%) を含む患者の 0.9% (2/4.2) で甲状腺機能亢進症が発生しました。

オプジーボの単剤療法を受けた患者において、グレード 8 (163%) およびグレード 1994 (3%) を含む患者の 0.2% (2 年中 4.8 名) で甲状腺機能低下症が発生しました。 オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに投与した患者では、グレード 20 (91%) とグレード 456 (3%) を含む 0.4% (2 人中 11 人) で甲状腺機能低下症が発生しました。

オプジーボの単剤療法を受けた患者では、グレード 0.9 (17%) とグレード 1994 (3%) を含む患者の 0.4% (2 年中 0.3 例) で糖尿病が発生し、糖尿病性ケトアシドーシスが 2 例に発生しました。

腎機能障害を伴う免疫介在性腎炎

オプジーボとヤーボイは免疫介在性腎炎を引き起こす可能性があります。 オプジーボの単剤療法を受けた患者において、免疫介在性腎炎および腎機能障害が患者の1.2%（23年中1994例）で発生し、その内訳はグレード4（0.1%未満）、グレード3（0.5%）、グレード2（0.6%）でした。

免疫介在性皮膚副作用

オプジーボは免疫介在性発疹や皮膚炎を引き起こす可能性があります。 スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、好酸球増加および全身症状を伴う薬疹（DRESS）などの剥離性皮膚炎は、PD-1/PD-L1 遮断抗体によって発生しました。 局所皮膚軟化剤および/または局所コルチコステロイドは、軽度から中等度の非剥離性発疹の治療に適切な場合があります。

ヤーボイは、水疱性皮膚炎や剥脱性皮膚炎、SJS、TEN、DRESS などの免疫介在性発疹や皮膚炎を引き起こす可能性があります。 局所皮膚軟化剤および/または局所コルチコステロイドは、軽度から中等度の非水疱性/剥離性発疹の治療に適切な場合があります。

重症度に応じて、オプジーボおよびヤーボイの投与を保留または永久中止します（添付の完全な処方情報のセクション 2 用量および用量を参照してください）。

オプジーボの単剤療法を受けた患者において、グレード 9 (171%) とグレード 1994 (3%) を含む患者の 1.1% (2 例中 2.2 例) で免疫介在性発疹が発生しました。 オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに併用投与されている患者では、グレード 28 (127%) とグレード 456 (3%) を含む患者の 4.8% (2/10) で免疫介在性発疹が発生しました。

その他の免疫介在性副作用

以下の臨床的に重大な免疫介在性副作用は、オプジーボ単剤療法またはオプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者、または他のPD-1/PD-L1遮断薬の使用が報告された患者において、（別途記載のない限り）発生率1%未満で発生しました。抗体。 これらの副作用の一部については、重篤または死亡例が報告されています。 心臓/血管: 心筋炎、心膜炎、血管炎。 神経系：髄膜炎、脳炎、脊髄炎および脱髄、筋無力症候群/重症筋無力症（増悪を含む）、ギラン・バレー症候群、神経麻痺、自己免疫性神経障害。 眼球: ぶどう膜炎、虹彩炎、その他の眼の炎症性毒性が発生する可能性があります。 胃腸: 血清アミラーゼおよびリパーゼレベルの上昇を含む膵炎、胃炎、十二指腸炎。 筋骨格および結合組織: 筋炎/多発性筋炎、横紋筋融解症、および腎不全、関節炎、リウマチ性多発筋痛などの関連後遺症。 内分泌: 副甲状腺機能低下症; その他 (血液/免疫): 溶血性貧血、再生不良性貧血、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、全身性炎症反応症候群、組織球性壊死性リンパ節炎（菊池リンパ節炎）、サルコイドーシス、免疫性血小板減少性紫斑病、固形臓器移植拒絶反応。

上記の免疫介在性副作用に加え、ヤーボイの単剤療法またはオプジーボとの併用療法の臨床試験全体で、特に明記されていない限り、以下の臨床的に重大な免疫介在性副作用（一部は致死的転帰を伴う）が患者の 1% 未満で発生しました。 神経系： 自己免疫性神経障害 (2%)、筋無力症候群/重症筋無力症、運動機能障害。 心血管系: 血管障害、側頭動脈炎。 眼球: 眼瞼炎、上強膜炎、眼窩筋炎、強膜炎; 胃腸: 膵炎 (1.3%); その他 (血液/免疫): 結膜炎、血球減少症（2.5%）、好酸球増加症（2.1%）、多形紅斑、過敏性血管炎、神経感覚性聴覚低下、乾癬。

一部の眼科IMAR症例は網膜剥離に関連している可能性があります。 失明を含むさまざまな程度の視覚障害が発生する可能性があります。 ブドウ膜炎が他の免疫介在性副作用と組み合わせて発生する場合は、オプジーボとヤーボイの投与を受けている患者で観察されているフォークト・小柳・原田様症候群を考慮してください。これは、永久視力のリスクを軽減するためにコルチコステロイドの全身投与が必要となる可能性があるためです。損失。

注入関連の反応

オプジーボとヤーボイは、輸液に関連した重度の反応を引き起こす可能性があります。 重度（グレード 3）または生命を脅かす（グレード 4）の注入関連反応が発現した患者では、オプジーボとヤーボイの投与を中止してください。 軽度（グレード 1）または中等度（グレード 2）の注入関連反応がある患者では、注入を中断するか注入速度を遅くします。

オプジーボの単剤療法を 60 分間の点滴投与を受けた患者では、点滴関連反応が患者の 6.4%（127 年中 1994 人）で発生しました。 オプジーボの単剤療法を60分間の点滴または30分間の点滴で患者に投与した別の試験では、点滴関連反応がそれぞれ患者の2.2%（8人中368人）と2.7％（10人中369人）で発生しました。 さらに、患者のそれぞれ 0.5%（2/368 例）と 1.4%（5 例中 369 例）で、点滴後 48 時間以内に副作用が発現し、投与遅延、オプジーボの永久中止または投与中止につながりました。

オプジーボ 1 mg/kg とヤーボイ 3 mg/kg を 3 週間ごとに投与された黒色腫患者において、注入関連反応が患者の 2.5%（10 名中 407 名）で発生しました。

同種造血幹細胞移植の合併症

同種造血幹細胞移植（HSCT）を受ける患者さんでは、オプジーボまたはヤーボイによる治療の前後に、致死的およびその他の重篤な合併症が発生する可能性があります。 移植関連合併症には、超急性移植片対宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、強度を下げたコンディショニング後の肝静脈閉塞症（VOD）、およびステロイド要求性発熱症候群（感染原因が特定されていない）が含まれます。 これらの合併症は、オプジーボまたはヤーボイと同種HSCTの間の介入療法にもかかわらず発生する可能性があります。

移植関連の合併症の証拠がないか患者を注意深く観察し、速やかに介入します。 同種HSCTの前後にオプジーボとヤーボイによる治療のメリットとリスクを考慮してください。

胎児胎児毒性

作用機序と動物実験の結果に基づくと、オプジーボとヤーボイを妊婦に投与すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。ヤーボイの効果は、妊娠中期および妊娠後期にさらに大きくなる可能性があります。妊婦には胎児に対する潜在的なリスクについてアドバイスしてください。生殖能力のある女性には、オプジーボおよびヤーボイの投与中および最後の投与後少なくとも 5 か月間は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。

サリドマイド類似体およびデキサメタゾンにオプジーボを追加した場合、多発性骨髄腫患者の死亡率が増加

多発性骨髄腫患者を対象としたランダム化臨床試験では、サリドマイド類似体とデキサメタゾンにオプジーボを追加すると、死亡率が増加しました。 多発性骨髄腫患者の PD-1 または PD-L1 阻害抗体とサリドマイド類似体とデキサメタゾンの併用による治療は、対照臨床試験以外では推奨されません。

授乳

母乳中のオプジーボまたはヤーボイの存在、母乳で育てられた小児への影響、または乳生産への影響に関するデータはありません。 母乳で育てられている小児では重篤な副作用が起こる可能性があるため、治療中および最後の投与後 5 か月間は授乳を控えるよう女性にアドバイスしてください。

重篤な副作用

Checkmate 037試験では、オプジーボ投与を受けた患者の41%（n=268）で重篤な副作用が発生しました。 オプジーボ投与を受けた患者の 3% でグレード 4 および 42 の副作用が発生しました。 オプジーボ投与群の3%～4%未満で最も頻繁に報告されたグレード2および5の副作用は、腹痛、低ナトリウム血症、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、リパーゼの増加でした。 Checkmate 066試験では、オプジーボ投与を受けた患者の36%で重篤な副作用が発生しました（n=206）。 オプジーボ投与を受けた患者の 3% でグレード 4 および 41 の副作用が発生しました。 オプジーボ投与を受けた患者の3%以上で最も頻繁に報告されたグレード4および2の副作用は、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ増加（3.9%）および下痢（3.4%）でした。 Checkmate 067 では、重篤な副作用 (74% および 44%)、永久中止につながる副作用 (47% および 18%) または投与遅延 (58% および 36%)、グレード 3 または 4 の副作用 (72%)これらはすべて、オプジーボ群（n=51）と比較して、オプジーボとヤーボイの併用群（n=313）でより頻繁に発生しました。 オプジーボとヤーボイの併用療法群およびオプジーボ療法群で最も頻繁に（313%以上）発生した重篤な副作用は、下痢（10%および13%）、大腸炎（2.2%および10%）、発熱（1.9%および10%）でした。 %)。

一般的な副作用

Checkmate 037 試験において、オプジーボ (n=20) で報告された最も一般的な副作用 (268% 以上) は発疹 (21%) でした。 Checkmate 066試験において、オプジーボ群（n=20）とダカルバジン群（n=206）で報告された最も一般的な副作用（205%以上）は、疲労（49%対39%）、筋骨格系の痛み（32%対25%）、発疹（28%対12%）、そう痒症（23%対12%）でした。 Checkmate 067試験において、オプジーボとヤーボイの併用療法群（n=20）で最も一般的（313%以上）の副作用は、疲労（62%）、下痢（54%）、発疹（53%）、吐き気（44%）、発熱（40%）、そう痒症（39%）、筋骨格系の痛み（32%）、嘔吐（31%）、食欲減退（29%）、咳（27%）、頭痛（26%）、呼吸困難（24%）、上気道感染症（23%）、関節痛（21%）、トランスアミナーゼの増加（25%）。 Checkmate 067試験において、オプジーボ群（n=20）で最も一般的（313%以上）の副作用は、疲労（59%）、発疹（40%）、筋骨格系の痛み（42%）、下痢（36%）、吐き気（30%）、咳（28%）、そう痒症（27%）、上気道感染症（22%）、食欲減退（22%）、頭痛（22%）でした。便秘 (21%)、関節痛 (21%)、嘔吐 (20%)。

オプジーボおよびヤーボイに関する米国の完全な処方情報をご覧ください。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ: がん患者にとってより良い未来を創る

ブリストル マイヤーズ スクイブは、科学を通じて患者の生活を変えるという XNUMX つのビジョンからインスピレーションを受けています。 同社のがん研究の目標は、各患者により良い健康的な生活を提供し、治癒を可能にする医薬品を提供することです。 ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の研究者らは、多くの人の生存期待を変えた幅広いがん領域にわたる遺産を基盤として、個別化医療の新境地を開拓し、革新的なデジタルプラットフォームを通じて、データを焦点を明確にする洞察に変えています。 深い科学的専門知識、最先端の機能、発見プラットフォームにより、同社はがんをあらゆる角度から見ることができます。 がんは患者の人生の多くの部分を執拗に把握しており、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、診断から生存までケアのあらゆる側面に対処するための行動を起こすことに尽力しています。 なぜなら、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社はがん治療のリーダーとして、がんを患うすべての人々がより良い未来を持てるよう力を与えることに取り組んでいるからです。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の患者アクセス サポートについて

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、当社の医薬品を必要とするがん患者が医薬品にアクセスし、治療までの時間を短縮できるよう支援を提供し続けることに尽力していきます。

BMS アクセスのサポート^®、ブリストル マイヤーズ スクイブの患者アクセスおよび償還プログラムは、適切な患者が治療期間中に BMS 医薬品へのアクセスを開始し、維持できるように設計されています。 BMS アクセス サポートは、対象となる商業保険に加入している患者に対して、給付金の調査、事前承認の支援、自己負担の支援を提供します。当社のアクセスおよび償還サポートの詳細については、BMS Access Support（1-800-861-0048）に電話するか、www.bmsaccesssupport.com にアクセスしてください。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社と小野薬品工業の提携について

2011年、小野薬品工業との提携契約を通じて、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は開発および商品化の領土権を拡大しました。 オプジーボ 日本、韓国、台湾を除く世界的には、小野が当時この化合物に対するすべての権利を保持していた。 23年2014月XNUMX日、小野薬品とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は両社の戦略的提携契約をさらに拡大し、日本、韓国、台湾のがん患者向けに単剤および併用レジメンとして複数の免疫療法を共同開発および商業化することとした。

ブリストル・マイヤーズ スクイブについて

ブリストル マイヤーズ スクイブは、患者が重篤な病気に打ち勝つのを助ける革新的な医薬品を発見、開発、提供することを使命とする世界的なバイオ医薬品企業です。

Celgene と Juno Therapeutics の完全子会社です。 ブリストル·マイヤーズスクイブ 会社。 米国以外の特定の国では、現地の法律により、Celgene および Juno Therapeutics は、ブリストル マイヤーズ スクイブ社の Celgene およびブリストル マイヤーズ スクイブ社の Juno Therapeutics と呼ばれます。

将来の見通しに関する注意事項

このプレスリリースには、特に医薬品の研究、開発、商品化に関して、1995 年私募証券訴訟改革法の意味における「将来の見通しに関する記述」が含まれています。 歴史的事実の記述ではないすべての記述は、将来の見通しに関する記述であるか、将来の見通しに関する記述であるとみなされる可能性があります。 このような将来予想に関する記述は、当社の将来の財務結果、目標、計画および目的に関する現在の期待および予測に基づいており、今後数年間でそれらのいずれかを遅延、方向転換、または変更する可能性がある内外の要因を含む固有のリスク、仮定および不確実性が含まれており、これらは予測が困難であり、当社の制御を超えている可能性があり、当社の将来の財務結果、目標、計画および目的が記述で明示または暗示されたものと大きく異なる可能性があります。 これらのリスク、仮定、不確実性、およびその他の要因には、とりわけ、オプデュアラグが有効であるかどうかが含まれます。^TM （ニボルマブおよびレラトリマブ-rmbw）は、このプレスリリースに記載されている適応症で商業的に成功するであろうこと、販売承認が得られた場合、その使用には重大な制限がある可能性があること、およびこのプレスリリースに記載されている適応症に対する当該製品候補の継続的な承認は、確認試験における臨床上の利点の検証および説明を条件とする可能性があること。 将来の見通しに関する記述は保証できません。 このプレスリリースにおける将来予想に関する記述は、ブリストル マイヤーズ スクイブ社の事業と市場に影響を与える多くのリスクと不確実性、特にブリストル マイヤーズ スクイブ社の 10 年 31 月 2021 日終了年度のフォーム 10-K 年次報告書の注意書きとリスク要因の議論で特定されているものと併せて評価される必要があります。これは、その後のフォーム 8-Q の四半期報告書、フォーム XNUMX-K の現行報告書、および証券取引所へのその他の提出物によって更新されます。委員会。 本文書に含まれる将来の見通しに関する記述は、本文書の日付時点でのみ作成されており、適用される法律で別途義務付けられている場合を除き、ブリストル マイヤーズ スクイブは、新しい情報、将来の出来事、状況の変化などの結果であっても、将来の見通しに関する記述を公的に更新または修正する義務を負いません。

参考文献

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