Quali sono i farmaci mirati al cancro del colon-retto?
17 anni fa, il numero di farmaci disponibili per il cancro del colon-retto avanzato era molto limitato. C'erano solo pochi farmaci chemioterapici e quasi nessun farmaco mirato. Una volta diagnosticata, il periodo di sopravvivenza è solo compreso tra sei mesi e un anno. Ma ora la cura del cancro sta entrando nell’era del trattamento di precisione e sul mercato sono disponibili sempre più farmaci mirati e immunitari.
Nella versione 2017 delle linee guida per il trattamento del cancro del colon-retto, le raccomandazioni per i test genetici coinvolgono solo KRAS, NRAS, dMMR e MSI-H. Nelle ultime linee guida terapeutiche per il 2019 sono stati recentemente inclusi nuovi target come BRAF, HER2 e NTRK. Point, attraverso i test genetici, per comprendere più informazioni molecolari sul cancro del colon-retto, può aiutarci a trovare più opzioni terapeutiche. Il tasso medio di sopravvivenza dei pazienti è superiore a 3 anni, il che rappresenta un enorme miglioramento apportato dalla medicina di precisione.
Quali geni dovrebbero essere testati nei pazienti con cancro del colon-retto?
Dopo la diagnosi, i medici devono testare geneticamente ogni paziente con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) il prima possibile per determinare il sottogruppo della malattia, poiché queste informazioni possono predire la prognosi del trattamento, come l'amplificazione di HER2 che suggerisce la terapia anti-EGFR Resistente. I seguenti geni devono essere testati!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
Target e farmaci mirati attualmente disponibili per il trattamento
VEGF: bevacizumab, aparcept
VEGFR: Ramulizumab, Regigofinil, Fruquintinib
EGFR: Cetuximab, Panitumumab
PD-1/PDL-1: Pamumab, Navumab
CTLA-4: ipilizumab
BRAF: Wimofenib
NTRK: Larotinib
Elenco dei farmaci mirati al cancro del colon-retto e immunoterapici finora approvati in patria e all'estero:
| Azienda di ricerca e sviluppo | Obiettivo della droga | Nome del farmaco mirato | Tempo al mercato | |
| Her1 (EGFR/ErbB1) | Cetuximab (Cetuximab) Erbitux | 2006 | ||
| Her1 (EGFR/ErbB1) | panitumumab | 2005 | ||
| KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | Regorfenib | 2012 | ||
| Hutchison whampoa | VEGFR1/2/3 | Fruquintinib | 2018 | |
| Sanofi | VEGFA / SI | Ziv-aflibercept, abbiscop | 2012 | |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab | 2014 | |
| Gene Tektronix | VEGFR | Bevacizumab | 2004 | |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab | 2015 | |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | ipilimumab | 2011 |
Le indicazioni per bevacizumab: carcinoma colorettale metastatico e carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o ricorrente.
Le indicazioni per trastuzumab: Carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, cancro mammario in fase iniziale HER2-positivo e adenocarcinoma gastrico metastatico HER2-positivo o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea.
Le indicazioni di Pertuzumab: Questo prodotto è adatto alla combinazione con trastuzumab e chemioterapia come trattamento adiuvante per le pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo ad alto rischio di recidiva.
Le indicazioni di Nivolumab: mutazione genetica negativa del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e chinasi del linfoma anaplastico (ALK) negativa, progressione della malattia o malattia localmente avanzata o metastatica intollerabile dopo precedente chemioterapia contenente platino Pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Le indicazioni di Regorafenib: pazienti affetti da cancro del colon-retto metastatico precedentemente trattati. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, lapatinib non sono ancora disponibili in Cina.
Terapia mirata colorettale (aggiornamento 2019)
1. Terapia mirata contro il cancro del colon-retto Kras-negativo
Il carcinoma del colon KRAS wild-type è un trattamento standard di prima linea per la chemioterapia mirata in combinazione con la chemioterapia. Quindi che tipo di chemioterapia viene scelto?
Durante la selezione di un farmaco mirato, si consiglia di scegliere un regime chemioterapico con un OS più lungo, ovvero cetuximab è più adatto per FOLFOX e bevacizumab è più adatto per FOLFIRI. Quale piano scegliere dipende dall'analisi clinica specifica:
Se c'è speranza di guarigione, il cetuximab combinato con la chemioterapia è generalmente preferito perché la recente efficacia oggettiva di cetuximab è superiore a quella del bevacizumab;
Per i pazienti con malattia incurabile avanzata, il bevacizumab combinato con la chemioterapia può essere utilizzato in prima linea, seguito da cetuximab o panitumumab.
2.Trattamento del cancro del colon-retto Kras-positivo
I pazienti con carcinoma del colon metastatico devono essere testati per lo stato di mutazione RAS, inclusi KRAS e NRAS, e almeno lo stato dell'esone 2 di KRAS deve essere chiaro.
Se possibile, è necessario chiarire lo stato degli altri esoni eccetto KRAS Exon 2 e lo stato di mutazione NRAS.
Bevacizumab combinato con la chemioterapia a due farmaci può apportare benefici in termini di PFS (sopravvivenza libera da progressione mediana) e OS (sopravvivenza globale) ai pazienti con mutazioni KRAS.
Per i pazienti con mutazioni RAS, l'uso di cetuximab può avere un impatto negativo sull'efficacia complessiva. I pazienti con mutazioni KRAS o NRAS non devono usare cetuximab o panitumumab.
3.Trattamento del cancro colorettale mutante BRAF
Il 7-10% dei pazienti con cancro del colon porta la mutazione BRAF V600E. La mutazione BRAF V600E è una mutazione attivata da BRAF e presenta la percentuale più alta di mutazioni BRAF. Ha caratteristiche cliniche uniche: compare principalmente nell'emicolone destro; Il rapporto dMMR è alto, raggiungendo il 20%; La mutazione BRAF V600E ha una prognosi sfavorevole; modelli metastatici atipici;
Gli studi hanno scoperto che FOLFOXIRI + bevacizumab può essere il miglior trattamento per i pazienti con mutazioni BRAF. La linea guida 2019 V2 NCCN raccomanda le opzioni di trattamento di seconda linea BRAF V600E per il cancro colorettale metastatico: verofinib + irinotecan + cetuximab / panitumumab Dabarafenib + trametinib + cetuximab / panit MAb
Encorafenib + Binimetinib + Cetux/Pan
4. Amplificazione HER2
L'amplificazione o la sovraespressione di HER2 si riscontra nel 2%-6% dei pazienti con cancro del colon-retto avanzato o metastatico. Pertuzumab e trastuzumab si legano a diversi domini HER2 per produrre effetti inibitori sinergici sulle cellule tumorali. MyPathway è il primo studio clinico a valutare l’efficacia di Pertuzumab + Trastuzumab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico con espansione HER2 (indipendentemente dallo stato della mutazione KRAS). Questo studio dimostra che la terapia a doppio bersaglio HER2, Pertuzumab + Trastuzumab, è ben tollerata o potrebbe essere utilizzata come opzione terapeutica per i pazienti con cancro del colon-retto metastatico con espansione di HER2. I test genetici precoci per identificare le mutazioni di HER2 e prendere in considerazione l’uso precoce della terapia mirata a HER2 possono apportare benefici ai pazienti.
5.Trattamento del cancro colorettale da fusione NTRK
La fusione NTRK si verifica in circa l'1-5% dei pazienti con cancro al colon e si raccomanda il test NGS. Lorarectinib è stato approvato per il riarrangiamento NTRK in pazienti con tumori solidi, con un ORR del 62% e 3 di loro con CRC. L'emergere di inibitori di TRK come larotinib ed emtricinib fornisce nuove idee terapeutiche per la fusione genica NTRK CRC.
Una donna di 75 anni con cancro colorettale metastatico (CRC) è molto fortunata:
Tumore del colon primitivo.
Cancro peritoneale.
Metastasi epatiche
1600 mg / m 2 di emtricinib vengono somministrati per via orale una volta alla settimana per 4 giorni consecutivi (cioè 4 giorni / 3 giorni di riposo) e 3 settimane consecutive ogni 28 giorni. A poppa
Dopo otto settimane di trattamento, le lesioni si sono notevolmente ridotte.
Osservazioni conclusive
Entrando nell'era della terapia mirata, ogni paziente con cancro del colon-retto dovrebbe superare i test MSI, l'analisi delle mutazioni RAS e BRAF ed eseguire l'amplificazione HER2 il più possibile, il rilevamento di geni come NTRK e il test genetico (NGS) saranno inclusi nel grande Criteri di esame iniziale per la maggior parte dei pazienti.
