Carcinoma polmonare non a piccole cellule e metastasi cerebrali
In precedenza, le metastasi cerebrali del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avevano una prognosi sfavorevole, con un tempo di sopravvivenza mediano di 7 mesi. Ma le mutazioni specifiche del tumore hanno innescato un’ondata di terapie mirate per queste metastasi cerebrali e possono migliorare il tempo di sopravvivenza complessivo. Il riarrangiamento di ALK può essere osservato in circa il 2%-7% dei pazienti con NSCLC, pertanto è diventato un bersaglio terapeutico per il NSCLC avanzato. I professori Zhang Isabella e Lu Bo degli Stati Uniti hanno recentemente pubblicato una recensione correlata su The Lancetonology, che ora viene introdotta come segue:.
Crizotinib è il primo inibitore della tirosina chinasi anti-ALK approvato dopo aver mostrato eccellenti effetti complessivi, ma questo effetto non è stato tradotto nel controllo delle lesioni intracraniche. Il sistema nervoso centrale (SNC) è un sito comune di coinvolgimento nella progressione della malattia. Fino al 60% dei pazienti presenterà metastasi in questo sito durante il trattamento con crizotinib: ciò è dovuto alla scarsa penetrazione intracranica del farmaco e alla resistenza intrinseca del meccanismo tumorale.
Gli inibitori dell'ALK di seconda generazione hanno un migliore controllo delle lesioni intracraniche, ma sono incoerenti, il che ci impone di esplorare altre opzioni di trattamento. Questo articolo è una rassegna del ruolo dell'ALK nelle metastasi del SNC, nella terapia mirata dell'ALK delle lesioni intracraniche e nella resistenza ai trattamenti attuali.
Il ruolo della barriera emato-encefalica
La barriera emato-encefalica protegge il cervello dalla penetrazione di sostanze tossiche, ma rende anche difficile per il farmaco sistemico raggiungere il parenchima cerebrale. Dal punto di vista del blocco, la barriera emato-encefalica ha diverse caratteristiche: ad esempio, la stretta connessione continua tra le cellule endoteliali e la complessa struttura di supporto che include periciti e astrociti può regolare la barriera emato-encefalica attraverso la permeabilità paracrina; alta resistenza, circa 100 volte quella dei capillari periferici, bloccando selettivamente alcune molecole polari.
Una parte del trattamento sistemico che attraversa la barriera emato-encefalica viene espulsa dai trasportatori di efflusso. I trasportatori di efflusso più comuni sono la glicoproteina P, la proteina multiresistente 1-6, ABCG2.
In caso di metastasi, l'integrità della barriera ematoencefalica è compromessa. In questo momento, la struttura vascolare è più simile alla struttura vascolare del tessuto che origina il tumore e la giunzione stretta danneggiata appare come un sistema vascolare altamente permeabile. Le strategie per aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica comprendono la distruzione fisica della sua barriera attraverso la radioterapia, agenti ipertonici, ultrasuoni a fascio ad alta intensità e analoghi della bradichinina.
Programmi più mirati relativi agli inibitori ALK possono inibire il pompaggio del farmaco e trasportarlo in modo più efficiente al parenchima cerebrale e alle cellule tumorali.
Riarrangiamento ALK
Le traslocazioni correlate al gene ALK possono essere trovate in circa il 2-7% del NSCLC, la più comune è la traslocazione EML4-ALK. Il riarrangiamento porta all'autofosforilazione e all'attivazione continua di ALK, attivando così la cascata di segnalazione RAS e PI3K (vedi riquadro). L'attivazione della RAS può determinare caratteristiche tumorali più aggressive e una prognosi clinica peggiore.
Riarrangiamento ALK del meccanismo terapeutico mirato al cancro polmonare non a piccole cellule. Può colpire direttamente le proteine di riarrangiamento ALK (come LDK378, X396, CH5424802); inoltre, può colpire gli effettori a monte (come EGFR) o i percorsi a valle (come PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A chinasi) per inibire la progressione del ciclo cellulare, la sopravvivenza, la proliferazione, e vascolarizzazione; può mirare alla riparazione del DNA; può anche colpire la formazione di proteine che stimolano la crescita cellulare (ad esempio, ligandi dell'EGFR, VEGF).
Analogamente ai pazienti con mutazioni EGFR, i pazienti con riarrangiamento ALK possono essere più giovani, fumare meno o non fumare rispetto ai pazienti wild-type e quasi tutti sono NSCLC di tipo adenocarcinoma.
Diversi studi hanno valutato il significato prognostico del riarrangiamento di ALK nel NSCLC, ma i risultati sono contrastanti. Gli studi hanno dimostrato che il NSCLC riorganizzato con ALK raddoppia il rischio di progressione o recidiva della malattia a 5 anni e promuove metastasi multiple. I pazienti con riarrangiamento di ALK hanno più metastasi quando diagnosticati e il rischio di metastasi al pericardio, alla pleura e al fegato è maggiore. Ci sono anche studi che affermano che il riarrangiamento di ALK e i pazienti wild-type sono simili in termini di ricaduta, sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale; ci sono anche studi che dimostrano che il riarrangiamento di ALK migliora la sopravvivenza globale nei pazienti con NSCLC in stadio I-III.
Per quanto riguarda la probabilità che il NSCLC con riarrangiamento di ALK abbia maggiori probabilità di essere trasferito al cervello, i dati sono molto variabili. Gli studi hanno rilevato che il 3% dei pazienti con metastasi cerebrali NSCLC può vedere la traslocazione di ALK e l'11% può vedere l'amplificazione. Questo studio mostra che il numero di copie del gene ALK nelle metastasi tende ad aumentare, il che potrebbe essere dovuto al vantaggio selettivo delle cellule tumorali di traslocazione di ALK durante le metastasi.
Il ruolo di crizotinib nelle metastasi cerebrali
Crizotinib di Pfizer è un inibitore di piccole molecole approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il NSCLC a progressione del riarrangiamento di ALK, mirato alle tirosin chinasi ALK, MET e ROS. Inibendo ALK e MET tirosin chinasi, crizotinib può inibire la fosforilazione tirosina dell'ALK attivato.
Numerosi studi che hanno confrontato crizotinib con regimi chemioterapici standard per pazienti con NSCLC progressivo riarrangiato per ALK hanno dimostrato che il primo ha una migliore sopravvivenza libera da progressione, efficienza del tumore e qualità di vita complessiva. Altri studi hanno dimostrato che il tasso obiettivo complessivo di efficacia intracranica e il tasso di controllo della malattia di crizotinib a 12 settimane erano rispettivamente del 18% e del 56%; il tempo mediano di progressione intracranica dopo l’applicazione di questo farmaco in pazienti precedentemente non trattati è stato di 7 mesi. Il controllo delle lesioni intracraniche a 12 settimane era vicino a quello delle lesioni sistemiche.
L'efficacia complessiva e la durata del controllo dei pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a radioterapia intracranica erano migliorate. Il tasso effettivo intracranico complessivo è stato del 33%, il tasso di controllo della malattia a 12 settimane è stato del 62% e il tempo mediano alla progressione è stato di 13.2 mesi. È importante che i pazienti che continuano a usare crizotinib abbiano progredito, ma il loro tempo di sopravvivenza globale è più lungo di quelli che non hanno continuato a usare il farmaco durante la progressione.
Recentemente, crizotinib come studio di fase 3 del trattamento di prima linea ha incluso 79 pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a radioterapia per metastasi cerebrali e hanno scoperto che il tempo mediano per la progressione intracranica era equivalente al gruppo chemioterapico. Il punto importante di questo studio è che tutti i pazienti sono stati trattati prima con la radioterapia e il precedente studio PROFILE ha dimostrato che la radioterapia può migliorare l'efficacia e quindi enfatizzare eccessivamente l'effetto intracranico causato dal solo crizotinib.
Le conoscenze correlate sulle metastasi cerebrali da riarrangiamento ALK provengono da casi clinici e analisi di sottogruppi di studi clinici. Quando si analizzano questi dati, è importante giudicare le caratteristiche dei pazienti descritte nel caso clinico, perché molti studi hanno incluso vari casi senza distinzione: metastasi sintomatiche e asintomatiche, pre-trattamento Trattamenti multipli come radioterapia, diversi farmaci e successivi seguiti diversi. Nello studio degli inibitori ALK di seconda generazione è inoltre necessario distinguere se crizotinib sia stato utilizzato in precedenza.
I dati indicano che l'efficacia intracranica di crizotinib varia. Molti pazienti mostrano una remissione da parziale a completa delle lesioni extracraniche, ma i tumori del sistema nervoso centrale sono progrediti e quindi devono sottoporsi a chemioterapia o considerare la u
se di farmaci di seconda generazione.
Sebbene crizotinib sia generalmente efficace, la maggior parte dei pazienti con NSCLC riorganizzato con ALK presenterà ancora metastasi o progressione durante il trattamento. I primi studi hanno dimostrato che il SNC è il principale sito di fallimento del trattamento durante il trattamento con crizotinib in quasi la metà dei pazienti. Studi recenti hanno dimostrato che il fallimento del trattamento del SNC si osserva nel 70% dei pazienti! Ciò è dovuto alla scarsa permeabilità al SNC di crizotinib, ma anche alla limitata diffusione passiva e al pompaggio attivo della glicoproteina P.
Uno studio ha determinato la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale durante il trattamento con crizotinib in pazienti con metastasi cerebrali da cancro del polmone riarrangiato ALK: 0.617 ng / mL, mentre la concentrazione nel siero è 237 ng / mL. La spiegazione per la progressione delle lesioni a base del SNC è che il processo di metastasi è più aggressivo del tumore primario o delle mutazioni nel dominio di legame di crizotinib.
Il ruolo degli inibitori dell'ALK di seconda generazione nelle metastasi cerebrali
Il ceritinib di Novartis è un inibitore della tirosin chinasi specifico per l'ALK di seconda generazione approvato dalla FDA e ha anche come bersaglio IGF-1R, recettore dell'insulina e ROS1. Attraverso altre vie, ceritinib inibisce l'autofosforilazione di ALK e la via STAT3 a valle. In uno studio di fase 1, il tasso effettivo di pazienti senza crizotinib è stato del 62%. In considerazione di ciò, sono in corso di sviluppo e di attuazione due studi di fase 2.
L'alectinib di Roche ha già ricevuto l'approvazione della FDA per i suoi progressi rivoluzionari nel trattamento. Gli studi hanno rilevato che nei pazienti con NSCLC riarrangiato da ALK che non sono stati trattati con crizotinib, il tasso effettivo di alectinib è del 93.5% (43/46 casi) e lo studio di fase 3 pertinente è attualmente in corso.
Studi di farmacologia preclinica hanno già dimostrato che alectinib ha una migliore permeabilità al farmaco sul SNC rispetto a crizotinib e la concentrazione del farmaco sul SNC è del 63-94% della concentrazione sierica. Ciò può essere dovuto al fatto che alectinib è diverso da crizotinib e ceritinib, la glicoproteina P non ha alcun effetto su di esso e non può essere attivamente escreta dall'ambiente intracranico.
In uno studio su pazienti resistenti a crizotinib, 21 dei 47 pazienti inclusi erano metastasi cerebrali asintomatiche o pazienti con metastasi cerebrali ma nessun trattamento, 6 pazienti hanno raggiunto la remissione completa dopo alectinib, 5 Un paziente ha raggiunto una remissione parziale e otto pazienti hanno avuto tumori stabili.
In questo studio, 5 pazienti sono stati sottoposti a misurazione del liquido cerebrospinale e hanno scoperto che esisteva una relazione lineare tra concentrazione di farmaco non coniugata nel siero e nel liquido cerebrospinale. Si ipotizza che la concentrazione più bassa nel liquido cerebrospinale sia 2.69 nmol / L, che supera la metà della concentrazione inibitoria degli inibitori di ALK riportata in precedenza. Nella seconda fase dello studio, 14 pazienti che non hanno ricevuto crizotinib sono stati trattati con alectinib e 9 pazienti sono sopravvissuti senza progressione per più di 12 mesi.
Un altro trattamento rivoluzionario approvato dalla FDA, il brigatinib di ARIAD Pharmaceuticals non solo inibisce l'ALK, ma colpisce anche EGFR e ROS1. Uno studio sul farmaco ha rilevato che 16 dei pazienti resistenti a crizotinib avevano già avuto metastasi intracraniche quando hanno iniziato il farmaco e 4 di questi 5 pazienti hanno mostrato imaging dopo aver assunto il farmaco. efficace.
Ci sono pochi studi sull'attività del SNC degli inibitori della tirosin chinasi di prima e seconda generazione, ma ci sono studi multicentrici randomizzati di fase 3.
Il ruolo degli inibitori di ALK nelle metastasi piali
Ci sono pochi studi sulle metastasi meningee piali nelle lesioni da riarrangiamento di ALK a causa della prognosi complessiva sfavorevole e della difficoltà di quantificare l'effetto terapeutico. Alcune persone hanno studiato 125 casi di metastasi meningea piale del NSCLC e hanno scoperto che la sopravvivenza globale dopo la radioterapia dell'intero cervello (WBRT) non migliorava, ma il tempo di sopravvivenza dopo la chemioterapia subaracnoidea era più lungo.
In un'analisi retrospettiva di 149 casi di metastasi meningea piale di NSCLC, la sopravvivenza globale dei pazienti dopo chemioterapia subaracnoidea, inibitori dell'EGFR e WBRT è stata migliorata. Ci sono anche poche segnalazioni di casi che mostrano che in pazienti con metastasi meningee piali riarrangiate ALK, le lesioni intracraniche in pazienti con crizotinib più l'uso subaracnoideo di metotrexato sono migliorate. Ma i dati sono scarsi e non è possibile trarre conclusioni.
Il ruolo di altri farmaci di seconda generazione nella metastasi meningea piale non è ancora conclusivo, ma il regime chemioterapico intracranico attualmente utilizzato più alectinib o inibitori della tirosin chinasi sembra essere il più efficace.
Contrattacco contro la resistenza agli inibitori della tirosin chinasi
Molti pazienti con crizotinib hanno sviluppato resistenza acquisita e molti si sono verificati nel sistema nervoso centrale. Un tentativo di aumentare l'effetto intracranico di crizotinib è l'aumento della dose. In alcuni casi clinici, la dose singola di crizotinib è stata aumentata da 250 mg a 1000 mg nel regime standard; alcuni sono stati combinati con altri farmaci aumentando crizotinib a 600 mg.
Nell'uso che aumenta la dose, l'effetto è stato migliorato in una certa misura; la spiegazione di ciò è che crizotinib ha una dose elevata e la combinazione di farmaci migliora l'efficacia dei tumori da riarrangiamento ALK per altri farmaci.
Gli attuali inibitori dell'ALK di seconda generazione seritinib, alectinib e brigatinib hanno un tasso effettivo massimo del 58-70%. Gli studi hanno dimostrato che alcune mutazioni che rendono resistenti gli inibitori della tirosin chinasi di seconda generazione possono essere bersagliate da altri inibitori della tirosin chinasi.
Esistono prove che la fusione di EML4-ALK è correlata a Hsp90, che svolge un ruolo importante nella crescita di molti tipi di tumori. Riarrangiamento di ALK Le cellule NSCLC, come ganetespib, AUY922, retispamicina, IPI-504 e altri farmaci, possono causare apoptosi e regressione del tumore attraverso la degradazione della proteina di fusione ALK.
La terapia di combinazione di crizotinib più IPI-504 può già ottenere un effetto di regressione del tumore molto eccitante. Inoltre, le cellule tumorali resistenti a crizotinib hanno anche mostrato una sensibilità sostenuta agli inibitori di Hsp90. Attualmente ci sono prove correlate di Fase 1 e Fase 2.
Per superare la resistenza di crizotinib, ci sono anche piani per percorsi di attivazione a valle o altri. Ad esempio, ci sono studi correlati su mTOR, PI3K, IGF-1R, ecc. La tecnologia di sequenziamento di prossima generazione dovrebbe sviluppare altre tecnologie anti-farmaco e ulteriori esperimenti contro chinasi ciclina-dipendenti, aurora chinasi e regolatori epigenetici.
Regolare gli inibitori di ALK per migliorare la loro permeabilità o attività del sistema nervoso centrale
Gli inibitori dell'ALK di seconda generazione con proprietà uniche possono attraversare la barriera emato-encefalica, risolvendo così selettivamente il problema dell'aumento della dose all'interno del SNC. In un modello murino, la permeabilità di X-396 nel cervello è equivalente a crizotinib, X-396 può teoricamente raggiungere più di quattro volte la metà della concentrazione inibitoria nel liquido cerebrospinale e la concentrazione di crizotinib nel liquido cerebrospinale è pari alla metà di la mezza concentrazione di inibizione! La maggiore efficacia di X-396 può essere combinata con ioni idrogeno e un maggiore effetto intracranico alla stessa concentrazione se combinato con ALK.
X-396 è attualmente in fase di sperimentazione clinica per valutare se è clinicamente efficace. La struttura di altri farmaci di seconda generazione è simile a quella di X-396 e anche il rapporto di concentrazione di liquido cerebrospinale-plasma dei farmaci è aumentato, il che avrà un effetto migliore sui tumori intracranici.
Teoricamente, ci sono modi per aumentare la permeabilità del sistema nervoso centrale riducendo il volume molecolare, aumentando la sua liposolubilità e modificandolo per evitare di legarsi alle comuni proteine di efflusso sulla barriera emato-encefalica. Alectinib ha una forte permeabilità al SNC a causa dello scarso legame con la glicoproteina P. Un altro inibitore dell'ALK di seconda generazione PF-06463922 è progettato per evitare il suo deflusso dalla barriera emato-encefalica e dalla superficie del tumore e aumentare in modo specifico la permeabilità al sistema nervoso centrale e al tumore. Il principio è
per ridurre il peso molecolare, aumentare la solubilità dei grassi, modificato il numero di legami idrogeno.
Regola la barriera emato-encefalica per aumentare la permeabilità
Un'altra soluzione per aumentare la concentrazione del liquido cerebrospinale del farmaco è aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica. Come accennato in precedenza, la barriera emato-encefalica ha un ruolo passivo e attivo: la glicoproteina P è il principale fattore che rimuove attivamente le sostanze. Pertanto, una delle soluzioni è inibire il legame della glicoproteina P al farmaco.
Nel modello murino, l'aggiunta di elacridar può aumentare la concentrazione intracranica di crizotinib fino a 70 volte dopo 24 ore e la concentrazione plasmatica è normale, il che può essere dovuto alla saturazione dell'assorbimento intracranico. Poiché l'effetto combinato dei farmaci è buono, è necessario prendere in considerazione studi sull'uomo e prestare attenzione allo studio in combinazione con ceritinib e altri farmaci.
Un'altra direzione di ricerca si concentra sulla chinina vasoattiva, come l'applicazione di analoghi della chinina per regolare la barriera emato-encefalica attraverso prostaglandine e ossido nitrico. Esperimenti su animali hanno dimostrato che questo regime può aumentare l'assunzione del farmaco dal SNC e aumentare la sopravvivenza globale. La chinina vasoattiva combinata con gli inibitori di ALK può aumentare il corpo intracranico e può essere studiata quantitativamente attraverso il campionamento del liquido cerebrospinale o la prognosi clinica.
Adeguamento del microambiente tumorale
Prove sostanziali hanno dimostrato che le cellule tumorali metastatiche hanno maggiori probabilità di invadere microambienti anormali come vasi sanguigni, vasi linfatici e matrice extracellulare. Questo microambiente anormale aumenta la progressione del tumore, le metastasi e la resistenza al trattamento, che è particolarmente importante per le mutazioni che portano a più metastasi.
Una teoria è che la normalizzazione dello stato fisiologico del tessuto sano può migliorare la prognosi del paziente. Uno degli obiettivi principali della normalizzazione è affrontare la struttura vascolare disordinata. La perfusione vascolare di questi vasi sanguigni è ridotta, il che riduce il fatto che il farmaco raggiunga il tessuto bersaglio e provoca ipossia locale. L'ipossia non solo aumenta la progressione del tumore e le metastasi, ma è anche un segno di invasività del tumore e riduce gli effetti dei trattamenti ossigeno-dipendenti come la radioterapia.
Gli inibitori del VEGF sono stati utilizzati per ridurre l'angiogenesi disordinata e ripristinare il microambiente vascolare. Nel modello di glioblastoma murino, l'inibitore del VEGF bevacizumab riduce l'ipossia e potenzia l'effetto della radioterapia. Questo tipo di beneficio può essere visto anche nel trattamento della citotossicità quando i vasi sanguigni sono normalizzati, ma non sono stati condotti studi sulla combinazione di ALK e inibitori del VEGF.
ALK riorganizza il ruolo della radioterapia del mesencefalo NSCLC
L'età dei pazienti con tumori da riarrangiamento ALK è relativamente bassa, che è una delle questioni chiave da considerare quando si trattano lesioni intracraniche, perché molti pazienti stanno ancora lavorando, hanno bambini piccoli e hanno bisogno di prendersi cura delle loro famiglie. Ciò richiede la protezione delle funzioni cognitive, in particolare delle funzioni cognitive importanti.
Con la scoperta degli inibitori dell'ALK, l'aspettativa di sopravvivenza di questi pazienti è stata calcolata in anni e la priorità dovrebbe essere data al controllo a lungo termine con effetti collaterali minimi a lungo termine. I pazienti con NSCLC riarrangiato da ALK hanno una sopravvivenza prolungata anche se hanno metastasi cerebrali, il che cambia lo scopo del trattamento da semplice palliativo al mantenimento della qualità della vita e della funzione cognitiva dei pazienti.
A causa del tempo di sopravvivenza prolungato, si consiglia vivamente ai pazienti con metastasi più piccole di prendere in considerazione la radiochirurgia stereotassica, poiché la WBRT distruggerà la formazione della memoria e il richiamo delle informazioni. Tuttavia, le metastasi cerebrali diffuse richiedono ancora la WBRT, che potrebbe rappresentare un’opportunità per utilizzare la barriera emato-encefalica danneggiata e contemporaneamente applicare farmaci mirati per aumentare la concentrazione del liquido cerebrospinale.
Ci sono pochi dati sugli effetti collaterali di crizotinib combinato con la radioterapia. Pertanto, i pazienti che ricevono crizotinib per lesioni intracraniche devono interrompere il farmaco per almeno 1 giorno prima della radioterapia. In alcuni pazienti, crizotinib è stato riutilizzato dopo la radioterapia nel cervello ed è stato riscontrato che crizotinib è ancora efficace per le lesioni extracraniche dopo la radioterapia, il che è anche coerente con la bassa permeabilità al SNC dei farmaci prima della radioterapia.
Gli studi hanno riportato che i pazienti con metastasi cerebrali da riarrangiamento di ALK hanno un tempo di sopravvivenza significativamente più lungo dopo la radioterapia rispetto ai pazienti con ALK wild-type. Ciò può essere dovuto all'aumentata permeabilità della barriera ematoencefalica e alla diminuzione dell'espressione della glicoproteina P entro poche settimane dalla radioterapia. Nonostante l'aumento del rischio di effetti collaterali dalla terapia di combinazione, è più facile condurre studi di terapia combinata con meno effetti collaterali degli inibitori di ALK e la maggiore permeabilità dopo la radioterapia può essere ulteriormente mirata.
Il punto da sottolineare è la sequenza della terapia mirata e della radioterapia. Vari studi correlati hanno dimostrato che gli inibitori di ALK possono trarre vantaggio dall'applicazione continua, ma non c'è confronto tra diversi inibitori di ALK. Gli studi hanno dimostrato che l'uso di crizotinib dopo WBRT può anche migliorare il controllo delle lesioni intracraniche. In conclusione, i dati indicano che gli inibitori dell'ALK possono essere raccomandati dopo la radioterapia e possono migliorare l'efficacia del farmaco.
Linee guida e direzioni future
In caso di progresso o di metastasi cerebrali, è necessario prendere in considerazione discussioni multidisciplinari che coinvolgano oncologia, radioterapia, neurochirurgia, ecc. Il National Comprehensive Cancer Treatment Network raccomanda che i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche debbano utilizzare crizotinib da solo. Per la progressione delle lesioni intracraniche, si dovrebbe prendere in considerazione la SRS o la WBRT quando sono presenti sintomi, seguiti dall'applicazione di inibitori ALK. Se la lesione può essere trattata con la SRS, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di evitare la radioterapia dell’intero cervello per non influenzare la funzione cognitiva.
Le linee guida raccomandano che crizotinib o ceritinib possano ancora essere utilizzati nei pazienti con progressione asintomatica. I case report indicano che la durata della sopravvivenza libera da progressione varia tra crizotinib e radioterapia dopo la radioterapia. L'efficacia degli inibitori dell'ALK di seconda generazione dovrebbe incoraggiare i medici a utilizzare questi farmaci man mano che la malattia progredisce per migliorare il trattamento intracranico.
A causa dell'elevata probabilità di recidiva intracranica durante l'applicazione degli inibitori ALK, sono necessari frequenti esami MRI dopo la radioterapia per valutare il progresso delle metastasi. Per le metastasi trattate con WBRT, si consiglia di eseguire la risonanza magnetica ogni 3 mesi. Naturalmente, i riarrangiamenti di ALK ne trarranno beneficio.
Se la metastasi è ulteriormente esacerbata, il medico deve cambiare l'inibitore di ALK utilizzato e, se compaiono i sintomi, devono essere irradiati nuovamente; dal punto di vista del rapporto rischio-beneficio, preferiscono comunque essere nuovamente trattati. Per le lesioni intracraniche riarrangiate con ALK, se la radioterapia e gli inibitori dell'ALK progrediscono, la combinazione di pemetrexed sembra essere l'opzione migliore.
La modifica degli inibitori mirati ALK per superare la comune resistenza ai farmaci, migliorare la sua permeabilità al SNC e migliorare la sua forza di legame e l'effetto dopo aver raggiunto l'obiettivo, sempre più ricerche in questo senso. Nel prossimo futuro, la concentrazione di questi farmaci nel sistema nervoso centrale sarà più alta e potrà essere applicata in sequenza quando compare la resistenza ai farmaci intracranica.
Con l’aumento delle tecniche di test del DNA disponibili, ai pazienti può essere consigliato di ripetere le biopsie per valutare il meccanismo della resistenza ai farmaci man mano che progrediscono, il che guiderà l’applicazione clinica degli inibitori della tirosina chinasi che sono più efficaci.
Conclusione
Il tasso di metastasi cerebrali di tutti i tumori è in aumento. Uno dei programmi per aumentare l'efficacia è quello di realizzare un articolo sulle anomalie genetiche di tumori specifici, come il riarrangiamento di ALK. Nei pazienti w
Con il carcinoma polmonare riarrangiato da ALK, crizotinib ha dimostrato di essere superiore alla chemioterapia standard, ma il suo controllo delle lesioni intracraniche non è ancora ideale. Questo problema e l'emergere di mutazioni legate agli effetti di crizotinib, hanno innescato l'emergere di molti agenti anti-ALK di seconda generazione che agiscono su percorsi diversi o aumentano la permeabilità della barriera emato-encefalica.
Nelle preparazioni anti-ALK di seconda generazione, come il ceritinib, sebbene la glicoproteina P la pompa ancora parzialmente, ha mostrato un controllo sostanziale delle lesioni intracraniche. L'effetto intracranico dipende dall'efficacia del farmaco e la permeabilità della barriera ematoencefalica può avere altri fattori inspiegabili.
Poiché i farmaci mirati ad ALK sono relativamente nuovi, c'è ancora poca ricerca sulla combinazione di questo farmaco e radioterapia in caso di metastasi cerebrali, ma questo è anche uno dei programmi importanti e potenzialmente efficaci nella terapia di combinazione. In conclusione, è stato chiarito che i pazienti con NSCLC da riarrangiamento ALK possono sopravvivere attivamente più a lungo dopo aver beneficiato dei nuovi farmaci mirati.
Per quanto riguarda la cognizione e la funzione delle lesioni metastatiche del SNC, sono necessarie ulteriori ricerche su nuove opzioni di trattamento per risolvere i problemi di qualità della vita e prognosi funzionale. È inoltre urgente studiare i meccanismi di resistenza ai farmaci. Naturalmente, la prima cosa che conta è che i medici dovrebbero rafforzare lo studio dei pazienti con metastasi cerebrali per chiarire il momento ottimale per l'applicazione degli inibitori della tirosin chinasi di prima e seconda generazione nei pazienti con NSCLC, nonché il momento ottimale per il cervello radioterapia.
