Cancro al fegato
Il cancro al fegato è attualmente la quinta causa più comune di morte correlata al cancro nel mondo. L’attuale farmaco di trattamento sistemico di prima linea è principalmente sorafenib, ma di solito prolunga la sopravvivenza globale solo di 3 mesi e presenta gravi effetti collaterali.
Nel 2010, l’immunoterapia ha avuto successo per la prima volta nel melanoma. Da allora, ha preso di mira la molecola immunosoppressiva PD-1, il ligando di morte cellulare programmato 1 (PD-L1) e l'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA -4). Gli anticorpi monoclonali sono stati approvati per essere elencati uno dopo l'altro, rompendo attraverso la fortezza di vari tumori solidi e apportando enormi benefici in termini di sopravvivenza ai pazienti con cancro avanzato, compreso il carcinoma epatocellulare.
Ad esempio, i dati relativi agli inibitori del checkpoint immunitario di stadio I/II del carcinoma epatocellulare avanzato mostrano che il tasso di risposta obiettiva duratura per l’uso di prima e seconda linea è di circa il 20%. Sono in corso anche studi clinici sugli anti-PD-1/anti-PD-L1 in combinazione con altre molecole checkpoint. Oltre agli inibitori del checkpoint immunitario, sono entrate negli studi di Fase I/II anche altre strategie per l’utilizzo del sistema immunitario, tra cui la terapia con cellule NK CAR-T e i vaccini peptidici contro gli antigeni del carcinoma epatocellulare. Di seguito faremo sistematicamente il punto per tutti.
Inibitore del checkpoint immunitario
PD-1 e PD-L1 / PD-L2
I checkpoint immunitari sono molecole di superficie delle cellule T che possono sopprimere o stimolare il sistema immunitario. È importante sottolineare che sono responsabili del mantenimento della propria tolleranza e della prevenzione di risposte immunitarie inutili o eccessive.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced cancro al fegato resistenti a NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunoterapia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Sono attualmente in corso diversi studi clinici su altre immunoterapie anti-PD-1/anti-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 e Keynote-394, NCT03062358) sono due studi clinici di fase III che confrontano keytruda come trattamento di seconda linea per pazienti con HCC avanzato con placebo.
Inoltre, diversi nuovi inibitori del checkpoint immunitario Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) e durvalumab (anti-PD-L1) sono attualmente in fase di valutazione come tassi di risposta al trattamento di seconda linea.
CTLA-4
CTLA-4 è un omologo CD28 espresso sui linfociti T attivati. Sopprime l'attivazione delle cellule T competendo per il CD7 del suo ligando B1-28, che trasmette un segnale immunostimolante e, a sua volta, fornisce un segnale inibitorio alle cellule T.
tremelimumab (tisimumab) è l'unico anticorpo anti-CTLA-4 testato come monoterapia o terapia di combinazione nel trattamento dell'HCC avanzato. Un piccolo studio clinico pilota su 20 pazienti con viremia e HCC correlato al virus dell'epatite C (HCV) ha dimostrato che non solo il tasso di risposta parziale dell'attività antitumorale era del 17.6%, ma ha anche mostrato un'attività antivirale e una significativa riduzione della carica virale.
Altri checkpoint inibitori e checkpoint immunitari
Oltre a PD-1 / PD-L1 e CTLA-4, esistono altri recettori inibitori, tra cui l'immunoglobulina mucina 3 delle cellule T (TIM-3) e il gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG-3). Sono già in corso studi che combinano la terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 con farmaci mirati a TIM-3 (NCT03099109) e LAG-3 (NCT03005782 e NCT01968109).
Strategia di immunoterapia combinata per il cancro del fegato avanzato
Sebbene il tasso di risposta del trattamento in monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario abbia superato di gran lunga il tasso di risposta di sorafenib, ma nel complesso è ancora molto basso (<20%). Pertanto, in clinica, continuiamo a esplorare strategie per massimizzare la risposta del paziente. Ad esempio, la combinazione di inibitori del checkpoint immunitario con altri inibitori del checkpoint, inibitori della chinasi di piccole molecole, altri trattamenti sistemici e locali.
Uno studio di fase I / II sulla combinazione di devarumab (durvalumab) e temlimumab (tremelimumab) per il carcinoma epatico avanzato ha mostrato un tasso di risposta del 20% senza eventi avversi gravi. È attualmente in fase di reclutamento uno studio di fase III (NCT03298451) di questa combinazione per il trattamento di prima linea.
È in fase di studio anche la sinergia tra gli inibitori dei checkpoint immunitari e le terapie locali (tra cui ablazione, radioterapia e chemioembolizzazione transarteriosa (TACE)). I tumori con un basso carico di mutazioni e un minor numero di nuovi antigeni sono generalmente meno immunogenici e hanno una risposta assente o bassa (o resistenza primaria) agli inibitori del checkpoint. Il trattamento locale e la radioterapia inducono l’infiammazione e producono nuovi antigeni che vengono rilasciati nel flusso sanguigno. Pertanto, si prevede che la combinazione di inibitori del checkpoint e terapia locale aumenti la sensibilità agli inibitori del checkpoint.
In uno studio preliminare su 32 pazienti, temlimumab (tremelimumab) è stato utilizzato in combinazione con ablazione con radiofrequenza o TACE. Reazioni parziali si osservano fino al 25% dei pazienti.
Il dipartimento medico del Global Oncologist Network elenca gli attuali studi clinici sulla monoterapia con inibitori del checkpoint immunoterapico e sulla terapia di combinazione nella tabella seguente per riferimento. Chi vuole partecipare può chiamare il reparto medico per una valutazione preliminare.
Terapia cellulare immunitaria
TERAPIA CELLULARE CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumore cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Terapia cellulare NK
NK (natural killer cell, NK) è la cellula immunitaria con il più forte effetto anti-cancro. Il posto più potente è che può estraniare direttamente e rapidamente corpi estranei (infezioni virali e batteriche) senza il processo di presentazione dell'antigene e senza che altre persone segnalino. Cellule, cellule tumorali, cellule senescenti, ecc.)
Le cellule NK, come la "Pattuglia molecolare", pattugliano il flusso sanguigno. Una volta trovate cellule estranee o mutanti che hanno perso la loro autoidentificazione (chiamate MHC), il recettore della cellula NK invia immediatamente un segnale e si precipita alla membrana cellulare bersaglio. Vale a dire, le cellule NK devono essere in prima linea nella battaglia. Rilascia particelle tossiche su di esso, dissolve rapidamente le cellule bersaglio e fa morire le cellule tumorali entro 5 minuti.
Va notato che le cellule NK, come parte centrale del sistema immunitario, sono le cellule immunitarie innate più preziose nel corpo umano, ma sono molto rare nel sangue periferico umano, rappresentando solo il 5% -10% dei linfociti. Le cellule rappresentano il 30-50% dei linfociti nel fegato del fegato umano. Rispetto alle cellule NK circolanti, le cellule NK nel fegato hanno caratteristiche fenotipiche e caratteristiche funzionali uniche, mostrando una maggiore citotossicità per le cellule tumorali. Durante l'insorgenza del cancro al fegato, la proporzione di cellule NK e la funzione della produzione di citochine (interferone-γ) e l'attività citotossica sono ridotte. Pertanto, le terapie che riattivano le cellule NK e le utilizzano per attaccare i tumori incl
ude chemioimmunoterapia e trapianto adottivo di cellule NK. Ci sono attualmente 7 studi clinici di fase I / II che indagano l'immunoterapia basata su cellule NK in pazienti con HCC, la maggior parte dei quali adotta il trasferimento adottivo di cellule NK autologhe o allogeniche.
Vaccino peptidico
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Uno studio preliminare di fase I su 33 pazienti con HCC avanzato utilizzando il vaccino peptidico GPC3 ha mostrato che il vaccino era ben tollerato, 1 paziente aveva una remissione parziale (3%) e 19 pazienti avevano una malattia stabile a 2 mesi (58%). Il novanta per cento dei pazienti ha sviluppato una risposta citotossica dei linfociti T dopo l'induzione con uno specifico vaccino GPC3, che era associata alla sopravvivenza globale. L'uso combinato del vaccino peptidico GPC3 e di altre terapie è attualmente in fase di ulteriore esplorazione.
Parole per malati di cancro al fegato
Siamo entrati in una nuova era nel trattamento del carcinoma epatocellulare, in cui le strategie basate sugli inibitori del checkpoint immunitario diventeranno presto la base, sia come monoterapia che in combinazione con altri inibitori del checkpoint e inibitori della chinasi. Inoltre, la nuova ricerca e lo sviluppo dell'immunoterapia hanno anche portato più speranza e opzioni di trattamento per i pazienti avanzati. Poiché ci sono troppi studi clinici, è impossibile presentarli uno per uno in questo articolo.
