Uno studio sui linfociti T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) nel trattamento del linfoma non Hodgkin recidivante e refrattario

Descrizione dettagliata:

Questo è uno studio a centro singolo, a braccio singolo e in aperto. Dopo aver soddisfatto i criteri di ammissibilità e essersi arruolati nello studio, i pazienti verranno sottoposti a leucaferesi per la raccolta di linfociti autologhi. Una volta che le cellule sono state prodotte, i pazienti procederanno alla chemioterapia linfodepletiva con ciclofosfamide e fludarabina per 1-2 giorni consecutivi seguita dall'infusione di cellule T CAR ad una dose target di 3-10×105 cellule/kg.

Criteri

Criterio di inclusione:

1. CD19-positivo linfoma non Hodgkin confermato mediante citologia o istologia secondo i criteri OMS2016:
   1. Linfoma diffuso a grandi cellule B: incluso DLBCL non specificato (DLBCL, NAS), DLBCL correlato all'infiammazione cronica, DLBCL cutaneo primario (tipo gamba), DLBCL EBV-positivo (NOS); e linfoma a cellule B di alto grado (incluso linfoma a cellule B di alto grado, NAS e linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6); e linfoma primario a grandi cellule B del mediastino; e linfoma a cellule B istiocitosi ricco di cellule T; e DLBCL trasformato (come linfoma follicolare, leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico B piccolo trasformato DLBCL); pazienti con quanto sopra tumore i tipi sono stati trattati con almeno farmaci di prima e seconda linea e hanno una malattia stabile per ≤12 mesi o quando la migliore progressione della malattia dopo l'efficacia; o progressione della malattia o recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali ≤12 mesi;
   2. Secondo i criteri dell'OMS 2016, la citologia o l'istologia hanno confermato la positività al CD19: cellula follicolare linfoma. I pazienti con questo tipo di tumore hanno ricevuto almeno una terapia di terza linea e si è verificata recidiva o progressione della malattia entro 2 anni o più dalla terapia di terza linea. Attualmente in progressione della malattia, malattia stabile o remissione parziale;
   3. Secondo la citologia o l'istologia standard dell'OMS 2016, è stato confermato il CD19 positivo: linfoma a cellule del mantello. Tali pazienti non sono guariti o hanno avuto una recidiva dopo almeno tre linee di trattamento e non sono idonei al trapianto di cellule staminali o hanno avuto una recidiva dopo il trapianto di cellule staminali;
2. Età ≥18 anni (compresa la soglia);
3. Secondo la versione 2014 dei criteri di Lugano, esiste almeno una lesione misurabile bidimensionale come base di valutazione: per le lesioni intranodali, è definita come: diametro lungo >1.5 cm; per le lesioni extranodali, il diametro lungo deve essere > 1.0 cm;
4. Punteggio dello stato di attività dell'Eastern Cooperative Oncology Group Punteggio ECOG 0-2;
5. L'accesso venoso richiesto per la raccolta può essere stabilito e ci sono abbastanza cellule raccolte mediante aferesi non mobilizzata per la produzione di cellule CAR-T;
6. La funzionalità epatica e renale, la funzionalità cardiopolmonare soddisfano i seguenti requisiti:
   • Creatinina sierica≤2.0×ULN;
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% e nessun versamento pericardico evidente, nessun ECG anormale;
   • Saturazione dell'ossigeno nel sangue ≥92% in assenza di ossigeno;
   • Bilirubina totale nel sangue ≤2.0 × ULN (eccetto senza significato clinico);
   • ALT e AST≤3.0×ULN (con infiltrazione del tumore al fegato≤5.0×ULN);
7. Essere in grado di comprendere e firmare volontariamente il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Terapia CAR-T ricevuta o altra terapia cellulare geneticamente modificata prima dello screening;
2. Ricezione di terapia antitumorale (ad eccezione della terapia di inibizione o stimolazione del checkpoint immunitario sistemico) entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima dello screening. Per l'arruolamento sono necessarie 3 emivite (ad es. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonista del recettore OX40, agonista del recettore 4-1BB, ecc.);
3. Coloro che hanno ricevuto trapianto di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) entro 12 settimane prima dell'aferesi, o che hanno precedentemente ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), o coloro che hanno subito un trapianto di organi solidi; è necessaria l'immunosoppressione entro 2 settimane prima dell'aferesi di Grado 2 e superiore GVHD del farmaco;
4. Pazienti con coinvolgimento di linfoma atriale o ventricolare o che necessitano di trattamento urgente a causa di massa tumorale come ostruzione intestinale o compressione vascolare;
5. Sono stati vaccinati con vaccino vivo attenuato entro 6 settimane prima della scomparsa della lebbra;
6. Accidente cerebrovascolare o epilessia si sono verificati entro 6 mesi prima della firma dell'ICF;
7. Storia di infarto del miocardio, bypass cardiaco o stent, angina instabile o altra cardiopatia clinicamente significativa nei 12 mesi precedenti la firma dell'ICF;
8. Malattie autoimmuni attive o non controllate (come morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico), ad eccezione di quelle che non richiedono un trattamento sistemico;
9. Tumori maligni diversi dal linfoma non Hodgkin nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, del cancro cutaneo a cellule basali o squamose, del cancro della prostata localizzato dopo resezione radicale, Carcino duttaleoma in situ;
10. Infezione incontrollabile entro 1 settimana prima dello screening;
11. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e il rilevamento del titolo del DNA del virus dell'epatite B nel sangue periferico (HBV) è maggiore del normale intervallo di riferimento; o positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e test del titolo dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) nel sangue periferico superiore al normale intervallo di riferimento; o positività agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o test della sifilide positivo; test del DNA del citomegalovirus (CMV) positivo;
12. Donne in gravidanza o in allattamento; o donne in età fertile che risultino positive al test di gravidanza durante il periodo di screening; o pazienti di sesso maschile o femminile che non desiderano utilizzare metodi contraccettivi dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione di cellule CAR-T;
13. Altri ricercatori ritengono inappropriato partecipare allo studio.