March 2022: Si suppone che i vasi sanguigni si comportino come alberi, versando ossigeno nei tessuti affinché possano prosperare e le cellule immunitarie possano eliminare le infezioni. La foresta, invece, può andare storta in caso di tumori. I vasi si espandono rapidamente, si gonfiano e si torcono ad angoli acuti, rendendo difficile la distinzione tra vene e arterie. Inizia ad assomigliare a un pavimento di radici nodose piuttosto che a una foresta. Un medico lo descrisse come “un labirinto caotico”.
Il caos è una virtù per il cancro. Quel pavimento radicale nodoso protegge i tumori solidi dalle cellule immunitarie e ha vanificato i maggiori sforzi degli scienziati farmaceutici negli ultimi anni per progettare farmaci che stimolassero il sistema immunitario e lo guidassero verso i tumori.
I ricercatori dell'Università della Pennsylvania, invece, ritengono di aver scoperto un rimedio, un mezzo per rimodellare le arterie del sangue. Gli esperti ritengono che se funziona, potrebbe aprire la strada ai trattamenti CAR-T che prendono di mira i tumori solidi, oltre a migliorare l'efficacia di tecniche più tradizionali come la radioterapia e la chemioterapia.
"È una strategia piuttosto innovativa e forse essenziale", ha affermato Patrick Wen, un neuro-oncologo Dana-Farber che non è stato coinvolto nello studio. "Hanno fatto un ottimo lavoro. Questo è un nuovo approccio per migliorare immunoterapia”.
Avastin, un anticorpo anti-VEGF che è diventato un successone, non è riuscito costantemente ad aumentare la sopravvivenza in una varietà di tumori.
Gli scienziati dovrebbero approfondire l'argomento. Fan ha dimostrato che un processo noto come "trasformazione delle cellule endoteliali" è parte del problema in due pubblicazioni pubblicate nel 2018. Le cellule che rivestono le arterie del sangue attorno al tumore sviluppano qualità simili a cellule staminali, consentendo loro di proliferare ed espandersi allo stesso tempo tasso come cellule staminali.
Fan ha detto a Endpoints: "C'è una riprogrammazione genetica". "Diventeranno molto più aggressivi."
Come è avvenuta questa riprogrammazione, però? Fan ha pensato che se fosse riuscito a fissare il percorso, avrebbe potuto creare una tecnica per bloccarlo. Ha iniziato eliminando le chinasi, che sono motori cellulari che possono promuovere l'alterazione epigenetica, o "riprogrammazione", nelle cellule endoteliali isolate da pazienti con glioblastoma, una sorta di cancro al cervello aggressivo. Su 518, 35 hanno evitato la metamorfosi, con PAK4 che si è comportato eccezionalmente bene.
I ricercatori hanno quindi inserito i tumori nei topi, alcuni dei quali avevano la PAK4 e altri avevano la chinasi geneticamente rimossa: l'80% dei topi carenti di PAK4 ha vissuto per 60 giorni, mentre tutti i topi wild-type sono morti dopo 40 giorni. Le cellule T hanno invaso i tumori più facilmente nei topi carenti di PAK4, secondo lo studio di Fan.
È stata una scoperta fortunata: un decennio fa, quando gli inibitori della chinasi erano di gran moda, le case farmaceutiche avevano creato molti inibitori della PAK. Molti erano stati abbandonati, ma Karyopharm era recentemente entrato nella Fase I con un inibitore PAK4.
Per determinare se gli sviluppatori di farmaci potessero trarre vantaggio da questa scoperta, Fan e i suoi colleghi hanno utilizzato cellule T di topi e hanno creato un CAR-T trattamento per attaccare i tumori.
Tre diversi regimi sono stati somministrati ai topi. Poiché la terapia CAR-T non è stata in grado di raggiungere il tumore attraverso le arterie, non è stata in grado di ridurre le dimensioni del tumore da sola. Da solo, il farmaco Karyopharm non ha avuto alcun effetto. Tuttavia, dopo cinque giorni, sono stati in grado di ridurre le dimensioni del tumore dell'80%. I risultati sono stati pubblicati su Nature Cancer questa settimana.
Fan ha osservato: "È un risultato davvero sbalorditivo". "Credo che stiamo assistendo a qualcosa di davvero straordinario".
Naturalmente, questo accade solo nei topi, ma Fan ha già trovato prove sostanziali del coinvolgimento di PAK4 nel cancro. Mentre Fan stava ancora lavorando al suo esperimento, una pubblicazione del team UCLA di Antoni Ribas è stata pubblicata su Nature Cancer a dicembre, dimostrando che gli inibitori PAK4 possono aiutare le cellule T a infiltrarsi attorno a diversi tumori solidi. Hanno dimostrato nei topi che lo stesso inibitore del Karyopharm potrebbe potenziare gli effetti degli inibitori PD-1, consentendo alle cellule T attivate di raggiungere i tumori in modo più efficace.
