March 2022: Un approccio rivoluzionario a Terapia cellulare CAR-T ha il potenziale per ribaltare quello che è diventato un assioma medico: che il notevole effetto del trattamento sui tumori va a scapito di rischi sostanziali per la sicurezza del paziente.
I pazienti trattati con una versione leggermente modificata di un CAR-T approvato hanno sperimentato vantaggi paragonabili a studi precedenti, ma senza i tipici effetti avversi che a volte mandano i pazienti in ospedale e richiedono costosi trattamenti aggiuntivi.
Secondo i dati rilasciati di recente, lo studio ha arruolato solo 25 persone in Cina. Gli esperti ritengono che se i risultati possono essere duplicati, un piccolo aggiustamento molecolare potrebbe rendere il CAR-T più sicuro e più facilmente disponibile.
"Questo sembra essere molto promettente", ha affermato Jill O'Donnell-Tormey, amministratore delegato del Cancer Research Institute, un'organizzazione senza scopo di lucro. "Ovviamente siamo all'inizio del gioco, ma la risposta che hanno ottenuto dalle 25 persone che hanno visto finora è sorprendente."
I trattamenti CAR-T vengono effettuati prelevando le cellule immunitarie del paziente, modificandole geneticamente per colpire i tumori e quindi iniettandole con sostanze che incoraggiano le difese naturali dell'organismo a unirsi alla lotta. Gli scienziati si sono concentrati sulla fase finale della procedura per creare un medicinale più sicuro.
Hanno iniziato con Kymriah di Novartis, che è stato approvato per il trattamento di due tipi di tumori maligni del sangue, e quindi hanno creato i propri analoghi, ciascuno cucito insieme con una sequenza di amminoacidi leggermente diversa. Hanno notato qualcosa di interessante quando hanno provato queste mutazioni nei topi: uno dei CAR-T modificati è stato in grado di uccidere le cellule tumorali senza indurre una risposta immunitaria febbrile o generare infiammazione cerebrale, che sono due degli effetti collaterali significativi più diffusi del trattamento cellulare.
It also passed human testing. The altered Kymriah caused no major cases of cytokine release syndrome, an immune flareup frequent in CAR-T cells, and no neurotoxicity, according to the study published in Nature Medicine. In Novartis’ published research, however, more than half of the patients had cytokine release, and around a quarter had neurological issues.
Il dottor Si-Yi Chen, professore di immunologia presso l'Università della California meridionale e autore principale del documento, ha dichiarato: "È stata davvero una grande sorpresa per noi". Anche i colleghi di Chen sono rimasti sorpresi.
Il CAR-T modificato sembrava aver trovato un punto debole immunologico, attirando citochine appena sufficienti per avere un effetto sul cancro senza causare alcun caos. Tuttavia, non è chiaro il motivo per cui questo è il caso. È possibile che i CAR-T autorizzati come Kymriah e Yescarta di Gilead Sciences siano semplicemente troppo potenti e che una terapia minore possa ottenere gli stessi risultati con meno rischi. Potrebbe anche essere una questione di casualità.
Dr. Loretta Nastoupil, chief of the linfoma department at MD Anderson Cancer Center in Houston, said, “I would look at this with a bit of caution, or cautious hope.” “Understanding the processes behind its efficacy will be crucial.
C'è anche la questione della fattibilità a lungo termine, che va oltre la scienza fondamentale. I CAR-T approvati spesso provocano remissioni a lungo termine. Il dottor Michel Sadelain, immunologo presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ha affermato che la strategia di Chen sembra essere più sicura a breve termine, ma bisogna vedere se gli effetti dureranno.
"Il problema è che se indebolisci la CAR, è fantastico se riduci la produzione di citochine, ma potresti ridurre l'effetto terapeutico?" Ha spiegato Sadelain. “Ecco dove si trova l'enorme punto interrogativo. "Solo il tempo lo dirà", dice il narratore.
A parte queste preoccupazioni, la prospettiva di una CAR-T più sicura potrebbe espandere in modo significativo l’accesso a un trattamento che attualmente è disponibile solo presso le grandi istituzioni oncologiche. Gli effetti collaterali del trattamento spesso richiedono cure specialistiche e competenze non accessibili negli ospedali comunitari, il che limita il numero di pazienti che possono essere curati.
Poi c'è il prezzo. Il costo di un trattamento CAR-T è superiore a $ 370,000 per trattamento, sebbene ciò non includa il costo del ricovero o dei farmaci immunosoppressori. Secondo Avery Posey, an immunoterapia ricercatore presso l'Università della Pennsylvania, il costo finale nei casi più gravi si avvicina spesso a $ 1 milione.
"Quello che i residenti di Penn chiamano 'CAR-Tastrophy'", ha detto Posey del mix di effetti immunologici avversi e neurotossicità.
