Ekki smáfrumukrabbamein í lungum og meinvörp í heila
Áður höfðu meinvörp í heila sem ekki voru af smáfrumukrabbameini (NSCLC) slæmar horfur, með miðgildi lifunartíma 7 mánuðir. En æxlissértækar stökkbreytingar hafa hrundið af stað bylgju markvissra meðferða við þessum meinvörpum í heila og geta bætt heildarlifunartímann. ALK endurröðun má sjá í um 2%–7% af NSCLC, þannig að það hefur orðið lækningalegt markmið fyrir langt gengið NSCLC. Prófessorarnir Zhang Isabella og Lu Bo frá Bandaríkjunum birtu nýlega tengda umfjöllun í The Lancetonology, sem nú er kynnt sem hér segir:.
Crizotinib er fyrsti samþykkti and-ALK týrósín kínasa hemillinn eftir að hafa sýnt framúrskarandi víðtæk áhrif, en þessi áhrif hafa ekki verið þýdd yfir í stjórn á sárum innan höfuðkúpu. Miðtaugakerfið (CNS) er algengur þáttur í framgangi sjúkdómsins. Allt að 60% sjúklinga munu finna fyrir meinvörpum á þessum stað meðan á meðferð með crizotinibi stendur: þetta er vegna lélegrar innrennslis lyfsins innan höfuðkúpu og eðlislægs viðnáms æxlisferlisins.
Önnur kynslóð ALK hemla hefur betri stjórn á vefjaskemmdum innan höfuðkúpu, en þau eru ósamræmd, sem krefst þess að við skoðum aðra meðferðarúrræði. Þessi grein er umfjöllun um hlutverk ALK í meinvörpum í miðtaugakerfi, markvissa ALK meðferð á vefjaköstum og ónæmi fyrir núverandi meðferðum.
Hlutverk blóð-heilaþröskuldsins
Blóð-heilaþröskuldur verndar heilann gegn skarpskyggni eitraðra efna, en gerir það einnig erfitt fyrir almennu lyfin að komast í heilahimnu. Frá sjónarhóli hindrunar hefur blóð-heilaþröskuldurinn nokkra eiginleika: Til dæmis getur stöðugt þétt tengsl milli æðaþelsfrumna og flókna burðarvirki, þar með talið pericytes og astrocytes, stjórnað blóð-heilaþröskuldi með peracrine Permeability mikið viðnám, um það bil 100 sinnum hærra en á útlægum háræðum, sem lokar sértækt fyrir sumar skautssameindir.
Hluti af kerfismeðferðinni sem fer yfir blóð-heilaþröskuldinn er rekinn af flutningsflutningum. Algengustu flutningsflutningarnir eru P-glýkóprótein, fjöllyfjaþol prótein 1-6, ABCG2.
Ef um meinvörp er að ræða er heilleiki blóð-heilaþröskuldar skertur. Á þessum tíma er æðabyggingin þar líkari æðabyggingu æxlisupprunavefsins og skemmd þéttmótin virðast vera mjög gegndræp æða. Aðferðir til að auka gegndræpi blóð-heilaþröskuldar fela í sér að eyðileggja hindrunina líkamlega með geislameðferð, háþrýstingslyfjum, ómskoðun með háum geisla og bradykinín hliðstæðum.
Markvissari áætlanir tengdar ALK-hemlum geta hindrað lyfið frá því að dæla út og flytja það á skilvirkari hátt til heila- og æxlisfrumna.
ALK endurröðun
ALK genatengda flutninga er að finna í um það bil 2-7% af NSCLC, algengast er EML4-ALK flutningur. Endurskipulagning leiðir til sjálfsfosfórónunar og stöðugrar virkjunar ALK og þar með virkjar RAS og PI3K merkjaflóðið (sjá innskot). RAS virkjun getur valdið árásargjarnari æxlis einkennum og verri klínískum horfum.
ALK endurröðun á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumukrabbameini. Það getur beint beint á ALK endurröðunarprótein (eins og LDK378, X396, CH5424802); að auki getur það miðað á áhrifavalda í andstreymi (eins og EGFR), eða niðurstreymisferli (svo sem PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kínasa) til að hindra framgang frumuhrings, lifun, fjölgun, og æðavæðing; það getur miðað við DNA viðgerð; það getur einnig miðað próteinmyndun sem örvar frumuvöxt (td EGFR bindlar, VEGF).
Svipað og hjá sjúklingum með EGFR stökkbreytingar, geta sjúklingar með ALK endurröðun verið yngri, reykt minna eða reykt ekki en villtsjúklingar og næstum allir eru NSCLC af kirtilkrabbameini.
Nokkrar rannsóknir hafa lagt mat á forspár þýðingu ALK endurskipulags í NSCLC, en niðurstöðurnar eru misjafnar. Rannsóknir hafa sýnt að ALK endurraðað NSCLC tvöfaldar hættuna á versnun eða endurkomu sjúkdóms eftir 5 ár og stuðlar að mörgum meinvörpum. Sjúklingar með ALK endurskipulagningu hafa fleiri meinvörp þegar þeir eru greindir og hættan á meinvörpum í gollurshimnu, lungnaholi og lifur er meiri. Það eru einnig til rannsóknir sem halda því fram að ALK endurskipulagning og villt gerðar sjúklingar séu svipaðir hvað varðar bakslag, sjúkdómslausa lifun og heildarlifun; það eru einnig til rannsóknir sem sýna að ALK endurskipulagning bætir heildar lifun hjá NSCLC sjúklingum á stigi I-III.
Hvað varðar það hvort ALK endurröðun NSCLC sé líklegri til að flytjast til heilans, þá eru gögnin mjög breytileg. Rannsóknir hafa leitt í ljós að 3% sjúklinga með NSCLC heilameinvörp geta séð ALK umfærslu og 11% geta séð mögnun. Þessi rannsókn sýnir að afritafjöldi ALK gena í meinvörpum hefur tilhneigingu til að aukast, sem gæti stafað af sértækum kostum ALK flutningsæxlisfrumna við meinvörp.
Hlutverk crizotinibs í meinvörpum í heila
Crizotinib Pfizer er lítill sameindahemill sem samþykktur er af bandarísku matvæla- og lyfjastofnuninni (FDA) fyrir ALK endurskipulagningu NSCLC og miðar á ALK, MET og ROS týrósín kínasa. Með því að hindra ALK og MET týrósín kínasa getur crizotinib hamlað týrósín fosfóreringu á virku ALK.
Fjöldi rannsókna, þar á meðal samanburður á crizotinibi við hefðbundna krabbameinslyfjameðferð fyrir sjúklinga með langt ágengt ALK endurraðað NSCLC, hefur sýnt að hið fyrrnefnda hefur betri lifun án versnunar, skilvirkni æxla og heildar lífsgæði. Aðrar rannsóknir hafa sýnt að heildarhlutfall virkrar innan höfuðkúpu og sjúkdómsstjórnunartíðni crizotinibs eftir 12 vikur var 18% og 56%, í sömu röð; miðgildi framvindu innan höfuðkúpu eftir notkun þessa lyfs hjá áður ómeðhöndluðum sjúklingum var 7 mánuðir. Eftirlit með sárum innan höfuðkúpu eftir 12 vikur var nálægt því sem var í almennum sárum.
Heildarvirkni og tímalengd stjórnunar hjá sjúklingum sem áður höfðu farið í geislameðferð innan höfuðkúpu hafði batnað. Heildarverkunartíðni innan höfuðkúpu var 33%, sjúkdómsstjórnunartíðni eftir 12 vikur var 62% og miðgildi tíma til versnunar var 13.2 mánuðir. Mikilvægt er að sjúklingum sem halda áfram að nota crizotinib hafi náð framfarir en heildarlifun þeirra er lengri en þeir sem hafa ekki haldið áfram að nota lyfið meðan á versnun stendur.
Nýlega tóku crizotinib sem fyrstu línu meðferðarlotu í 3. stigi 79 sjúklingum sem áður höfðu farið í geislameðferð vegna meinvörp í heila og komust að því að miðgildistími framsóknar innan höfuðkúpu jafngilti krabbameinslyfjahópnum. Mikilvægur punktur þessarar rannsóknar er að allir sjúklingar voru meðhöndlaðir með geislameðferð fyrst og fyrri PROFILE rannsóknin sýndi að geislameðferð getur bætt verkun og lagði því of mikla áherslu á innankúpuáhrif af völdum crizotinibs eingöngu.
Tengd þekking um ALK endurröðun heilameinvörp kemur frá tilvikaskýrslum og undirhópagreiningu á klínískum rannsóknum. Við greiningu þessara gagna er mikilvægt að leggja mat á eiginleika sjúklinganna eins og lýst er í tilviksskýrslunni, því margar rannsóknir hafa tekið til ýmissa tilvika án þess að gera greinarmun á því: meinvörp með einkennum og einkennalausum, fyrir meðferð. Margar meðferðir eins og geislameðferð, mismunandi lyf og mismunandi eftirfylgni. Í rannsóknum á annarri kynslóð ALK hemla er einnig nauðsynlegt að greina hvort crizotinib hafi verið notað áður.
Gögnin benda til að virkni crizotinibs innan höfuðkúpu sé mismunandi. Margir sjúklingar sýna að hluta til að fullu eftirgjöf af vefjum utan höfuðkúpu, en æxli í miðtaugakerfi hafa þróast og þurfa því að gangast undir lyfjameðferð eða íhuga
se af annarri kynslóðar lyfja.
Þrátt fyrir að crizotinib sé almennt árangursríkt munu flestir sjúklingar með ALK-endurskipulagt NSCLC enn hafa meinvörp eða versnun meðan á meðferð stendur. Snemma rannsóknir hafa sýnt að miðtaugakerfi er aðal staður meðferðarbilunar meðan á meðferð með crizotinib stendur hjá næstum helmingi sjúklinga. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að bilun á miðtaugameðferð sést hjá 70% sjúklinga! Þetta er vegna lélegrar gegndræpni miðtaugakerfis crizotinibs, en einnig vegna takmarkaðrar óbeinnar dreifingar og virkrar dælingar á P-glýkópróteini.
Rannsókn hefur ákvarðað styrk lyfsins í heila- og mænuvökva meðan á meðferð með crizotinibi stendur hjá sjúklingum með ALK endurskipulagða meinvörp í heila: 0.617 ng / ml, en styrkur í sermi er 237 ng / ml. Skýringin á framvindu vefjaskemmda sem byggjast á miðtaugakerfi er sú að meinvörp eru meira árásargjarn en frumæxlið, eða stökkbreytingar í bindisvæði crizotinibs.
Hlutverk ALK hemla af annarri kynslóð í meinvörpum í heila
Ceritinib frá Novartis er annarrar kynslóðar ALK-sértækur týrósín kínasa hemill sem samþykktur er af FDA og miðar einnig á IGF-1R, insúlínviðtaka og ROS1. Með öðrum leiðum hamlar ceritinib ALK sjálfsfosforyleringu og STAT3 leiðinni neðar. Í 1. stigs rannsókn var árangur sjúklinga án crizotinibs 62%. Í ljósi þessa er verið að þróa tvær áfanga 2 rannsóknir sem eru að koma til framkvæmda.
Alectinib Roche hefur þegar hlotið samþykki FDA fyrir byltingarkenndan árangur í meðferð. Rannsóknir hafa leitt í ljós að hjá sjúklingum með ALK endurskipulagða NSCLC sem ekki hafa verið meðhöndlaðir með crizotinib, er árangurshlutfall alectinib 93.5% (43/46 tilfelli) og viðkomandi 3. stigs rannsókn er nú í gangi.
Forklínískar lyfjafræðirannsóknir hafa þegar sýnt að alectinib hefur betri gegndræpi í miðtaugakerfi en crizotinib og styrkur lyfsins í miðtaugakerfi er 63-94% af sermisþéttni. Þetta getur verið vegna þess að alectinib er frábrugðið crizotinib og ceritinib, P glýkóprótein hefur engin áhrif á það og er ekki hægt að skilja það út innan höfuðkúpu umhverfisins.
Í rannsókn á sjúklingum sem voru ónæmir fyrir crizotinibi voru 21 af 47 sjúklingum sem voru með einkennalaus meinvörp í heila eða sjúklingar með meinvörp í heila en engin meðferð, 6 sjúklingar náðu fullri eftirgjöf eftir alectinib, 5 Einn sjúklingur fékk eftirgjöf að hluta og átta sjúklingar höfðu stöðugt æxli.
Í þessari rannsókn fóru 5 sjúklingar í mælingu á mænuvökva og komust að því að línulegt samband var milli sermis og heila- og mænuvökva, ótengdur styrkur lyfja. Vangaveltur eru um að lægsti styrkur í heila- og mænuvökva sé 2.69 nmól / L, sem er meiri en hálfur hamlandi styrkur ALK-hemla sem áður hefur verið greint frá. Í öðrum áfanga rannsóknarinnar voru 14 sjúklingar sem ekki fengu crizotinib meðhöndlaðir með alectinib og 9 sjúklingar lifðu framfaralausar í meira en 12 mánuði.
Önnur byltingarmeðferð samþykkt af FDA, brigatinib ARIAD Pharmaceuticals, hamlar ekki aðeins ALK heldur beinist einnig að EGFR og ROS1. Rannsókn á lyfinu leiddi í ljós að 16 af crizotinib-ónæmu sjúklingunum höfðu þegar verið með meinvörp innan höfuðkúpu þegar þeir byrjuðu á lyfinu og 4 af þessum 5 sjúklingum sýndu myndgreiningu eftir að hafa tekið lyfið. áhrifarík.
Fátt er um rannsóknir á virkni miðtaugakerfis fyrstu og annarrar kynslóðar týrósín kínasa hemla, en það eru margmiðlunar slembiraðaðar 3. stigs rannsóknir.
Hlutverk ALK hemla í Pial meinvörpum
Það eru fáar rannsóknir á meinvörpum í heilahimnu í ALK endurskipulagningarskemmdum vegna slæmra heildarhorfa og erfiðleika við að mæla meðferðaráhrif. Sumir rannsökuðu 125 tilfelli af meinvörpum í heilahimnuhimnu NSCLC og komust að því að heildarlifun eftir heila geislameðferð (WBRT) batnaði ekki en lifunartíminn eftir krabbameinslyfjameðferð undir augnbrautarholi var lengri.
Í afturskyggnri greiningu á 149 tilvikum meinvörp í heilahimnu í NSCLC, var heildarlifun sjúklinga eftir krabbameinslyfjameðferð undir augnbrautum, EGFR hemlum og WBRT bætt. Einnig eru fáar skýrslur um tilfelli sem sýna að hjá sjúklingum með ALK endurskipulögð meinvörp í heilahimnu, hafa mein í innankúpu batnað hjá sjúklingum með crizotinib auk subarachnoid notkun metotrexats. En gögnin eru af skornum skammti og ekki er hægt að komast að neinni niðurstöðu.
Hlutverk annarra kynslóðar lyfja í meinvörpum í heilahimnuhimnu er ekki enn afgerandi en sú krabbameinslyfjameðferð sem notuð er innan höfuðkúpu ásamt alectinib eða týrósín kínasa hemlum virðist vera árangursríkust.
Gagnárás gegn ónæmi fyrir týrósín kínasa hemli
Margir crizotinib-sjúklingar fengu áunnið ónæmi og margir komu fram í miðtaugakerfinu. Tilraun til að auka innankúpuáhrif crizotinibs er skammtaaukning. Í sumum tilvikum hefur stakur skammtur af crizotinibi verið aukinn úr 250 mg í 1000 mg í hefðbundinni meðferð; sumum hefur verið blandað saman við önnur lyf meðan crizotinib jókst í 600 mg.
Við notkun skammtaaukningar hefur áhrifin verið bætt að vissu marki; skýringin á þessu er sú að crizotinib hefur stóran skammt og samsetning lyfja bætir virkni ALK endurröðunaræxla fyrir önnur lyf.
Núverandi annarrar kynslóðar ALK hemlar seritinib, alectinib og bratinatinib hafa virkan hámarkshraða 58-70%. Rannsóknir hafa sýnt að aðrar týrósín kínasa hemlar geta tekið mark á ákveðnum stökkbreytingum sem gera tórosín kínasa hemla af annarri kynslóð.
Vísbendingar eru um að samruni EML4-ALK tengist Hsp90, sem gegnir mikilvægu hlutverki í vexti margra tegunda æxla. ALK endurröðun NSCLC frumur, eins og ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 og önnur lyf, geta valdið frumudauða og æxlishvarfi með niðurbroti ALK samrunapróteins.
Samsett meðferð með crizotinib auk IPI-504 getur þegar náð mjög spennandi æxlisaðhvarfsáhrifum. Að auki sýndu crizotinib ónæmar æxlisfrumur einnig viðvarandi næmi fyrir Hsp90 hemlum. Eins og er eru tengdar 1. og 2. stigs rannsóknir.
Til að vinna bug á viðnámi crizotinibs eru einnig áætlanir um straumleiðir eða aðrar virkjunarleiðir. Til dæmis eru tengdar rannsóknir á mTOR, PI3K, IGF-1R o.s.frv. Næstu kynslóðar raðgreiningartækni er gert ráð fyrir að þróa aðra lyfjameðferðartækni og frekari tilraunir gegn hringlínu háðum kínösum, norðurljósakínösum og frumuvökva eftirlitsstofnunum.
Aðlagaðu ALK hemla til að bæta gegndræpi í miðtaugakerfi eða virkni
Önnur kynslóð ALK hemla með einstaka eiginleika getur farið yfir blóð-heilaþröskuldinn og þannig leyst það vandamál að auka skammt innan miðtaugakerfis. Í músarlíkani jafngildir gegndræpi X-396 í heilanum crizotinibi, X-396 getur fræðilega náð meira en fjórum sinnum helming hindrunarstyrks í heila- og mænuvökva og styrkur crizotinibs í heila- og mænuvökva er það er helmingur hálfur hömlunarstyrkur! Hægt er að sameina aukna verkun X-396 með vetnisjónum og aukinni innankúpuáhrifum í sama styrk þegar það er samsett með ALK.
X-396 er nú í klínískum rannsóknum til að meta hvort það sé klínískt árangursríkt. Uppbygging annarra lyfja af annarri kynslóð er svipuð og X-396 og einnig hefur styrkshlutfall heila- og mænuvökva í plasma aukist sem mun hafa betri áhrif á æxli innan höfuðkúpu.
Fræðilega eru til leiðir til að auka gegndræpi miðtaugakerfis með því að draga úr sameindarmagni, auka fituleysni þess og breyta því til að forðast að bindast algengu útrennslispróteinum á blóð-heilaþröskuldinum. Alectinib hefur sterka gegndræpi í miðtaugakerfi vegna lélegrar bindingar við P glýkóprótein. Annar ALK hemill af annarri kynslóð PF-06463922 er hannaður til að forðast útflæði hans við blóð-heilaþröskuldinn og yfirborð æxla og auka sérstaklega gegndræpi fyrir miðtaugakerfi og æxli. Meginreglan er
til að draga úr mólþunga, auka fituleysni, Breytti fjölda vetnistengja.
Stjórna blóð-heilaþröskuldinum til að auka gegndræpi
Önnur lausn til að auka styrk heila- og mænuvökva er að auka gegndræpi blóð-heilaþröskuldsins. Eins og fyrr segir hefur blóð-heilaþröskuldurinn aðgerðalausan og virkan hlut: P glýkóprótein er aðal þátturinn sem fjarlægir efni virkan. Þess vegna er ein af lausnunum að hindra bindingu P glýkópróteins við lyfið.
Í músamódelinu getur viðbót af elacridar gert innankúpuþéttni crizotinibs allt að 70 sinnum eftir sólarhring og plasmaþéttni er eðlilegur, sem getur verið vegna mettunar frásogs innan höfuðkúpu. Þar sem samanlögð áhrif lyfjanna eru góð ætti að íhuga rannsóknir á mönnum og huga ætti að rannsókninni ásamt ceritinib og öðrum lyfjum.
Önnur rannsóknarstefna beinist að æðavirkandi kíníni, svo sem beitingu kínínhliðstæðna til að stjórna blóð-heilaþröskuldinum í gegnum prostaglandín og köfnunarefnisoxíð. Dýratilraunir hafa sýnt að þessi meðferð getur aukið miðtaugakerfi neyslu lyfsins og aukið heildar lifun. Vasóaktivt kínín ásamt ALK hemlum getur aukið líkama innan höfuðkúpu og hægt er að rannsaka það magn með sýnatöku í heila- og mænuvökva eða klínískum horfum.
Aðlögun örumhverfis æxla
Verulegar vísbendingar hafa sýnt að æxlisfrumur með meinvörpum eru líklegri til að ráðast inn í óeðlilegar örverur eins og æðar, eitilæða og utanfrumuvökva. Þetta óeðlilega örumhverfi eykur framgang æxla, meinvörp og mótstöðuþol, sem er sérstaklega mikilvægt fyrir stökkbreytingar sem leiða til fleiri meinvarpa.
Ein kenningin er sú að eðlilegt lífeðlisfræðilegt ástand heilbrigðs vefja geti bætt horfur sjúklingsins. Eitt meginmarkmið eðlilegrar eðlis er að takast á við truflaða æðarbyggingu. Blóðflæði þessara æða minnkar sem dregur úr lyfinu sem nær til markvefsins og veldur staðbundinni súrefnisskorti. Súrefnisskortur eykur ekki aðeins framrás æxla og meinvörp heldur er það einnig merki um ágengni æxla og dregur úr áhrifum súrefnisháðra meðferða eins og geislameðferðar.
VEGF hemlar hafa verið notaðir til að draga úr röskuðum æðamyndun og endurheimta örumhverfi æða. Í glioblastoma músinni dregur VEGF hemill bevacizumab úr súrefnisskorti og eykur áhrif geislameðferðar. Þessi tegund af ávinningi má einnig sjá við frumueitrunarmeðferð þegar æðar eru eðlilegar, en engar rannsóknir hafa verið gerðar á samsetningu ALK og VEGF hemla.
ALK endurskipuleggur hlutverk NSCLC geislameðferð í miðheila
Aldur sjúklinga með ALK endurröðunaræxli er tiltölulega lágur, sem er eitt lykilatriðið sem þarf að hafa í huga við meðhöndlun innan höfuðkúpu, því margir sjúklingar eru enn að vinna, eiga ung börn og þurfa að sjá um fjölskyldur sínar. Til þess þarf vernd vitsmunalegra aðgerða, sérstaklega mikilvægra vitsmunastarfa.
Með uppgötvun ALK-hemla hefur verið reiknað með lifunarlíkindum þessara sjúklinga í mörg ár og forgangsraða ætti langtímastjórnun með lágmarks langtíma aukaverkunum. Sjúklingar með ALK endurskipulagt NSCLC hafa langvarandi lifun jafnvel þó þeir séu með meinvörp í heila, sem breytir tilgangi meðferðarinnar úr einföldum líknandi líkama í að viðhalda lífsgæðum og vitrænni virkni sjúklinga.
Vegna langvarandi lifunartíma er eindregið mælt með því að sjúklingar með minni meinvörp íhugi steríótaktískar geislaskurðaðgerðir, þar sem WBRT mun eyðileggja myndun minni og innköllun upplýsinga. Engu að síður þurfa dreifð meinvörp í heila enn WBRT, sem gæti verið tækifæri til að nýta skemmda blóð-heila þröskuldinn og beita samtímis markvissum lyfjum til að auka styrk heila- og mænuvökva.
Fáar upplýsingar liggja fyrir um aukaverkanir crizotinibs ásamt geislameðferð. Þess vegna verða sjúklingar sem fá crizotinib vegna skaða innan höfuðkúpu að hætta lyfinu í að minnsta kosti 1 sólarhring fyrir geislameðferð. Hjá sumum sjúklingum var crizotinib notað aftur eftir geislameðferð í heila og kom í ljós að crizotinib er enn árangursríkt við skemmdir utan höfuðkúpu eftir geislameðferð, sem er einnig í samræmi við litla gegndræpi miðtaugakerfis fyrir geislameðferð.
Rannsóknir hafa greint frá því að sjúklingar með ALK endurskipulagningu meinvörp í heila hafi marktækt lengri lifunartíma eftir geislameðferð en sjúklingar með ALK villtýpu. Þetta getur verið vegna aukinnar gegndræpi blóð-heilaþröskuldsins og minnkaðrar tjáningar P-glýkópróteina innan nokkurra vikna eftir geislameðferð. Þrátt fyrir aukna hættu á aukaverkunum af samsettri meðferð er auðveldara að framkvæma samsettar meðferðarrannsóknir með færri aukaverkunum ALK hemla og hægt er að miða enn frekar við aukið gegndræpi eftir geislameðferð.
Aðalatriðið sem á að leggja áherslu á er röð markvissrar meðferðar og geislameðferðar. Ýmsar tengdar rannsóknir hafa sýnt að ALK hemlar geta haft gagn af áframhaldandi notkun, en það er enginn samanburður á mismunandi ALK hemlum. Rannsóknir hafa sýnt að notkun crizotinibs eftir WBRT getur einnig bætt stjórn á vefjaskemmdum. Að lokum benda gögnin til þess að hægt sé að mæla með ALK-hemlum eftir geislameðferð og geta bætt verkun lyfja.
Leiðbeiningar og framtíðarleiðbeiningar
Ef um framfarir eða meinvörp í heila er að ræða þarf að huga að þverfaglegum umræðum um krabbameinslækningar, geislameðferð, taugaskurðlækningar o.fl. National Comprehensive Cancer Treatment Network mælir með því að sjúklingar með einkennalaus meinvörp í heila þurfi að nota crizotinib eitt sér. Fyrir framgang innankúpuskemmda skal íhuga SRS eða WBRT þegar einkenni eru til staðar, fylgt eftir með notkun ALK-hemla. Ef hægt er að meðhöndla meinið með SRS ætti að íhuga að forðast geislameðferð í heila til að hafa ekki áhrif á vitræna virkni.
Leiðbeiningarnar mæla með því að enn sé hægt að nota crizotinib eða ceritinib hjá sjúklingum með einkennalausan versnun. Tilvikaskýrslur benda til þess að tímalengd lifunar án versnunar sé breytileg milli crizotinibs og geislameðferðar eftir geislameðferð. Virkni annarrar kynslóðar ALK hemla ætti að hvetja lækna til að nota þessi lyf þegar sjúkdómurinn þróast til að auka meðferð innan höfuðkúpu.
Vegna mikilla líkinda á bakslagi innan höfuðkúpu þegar ALK hemlar eru beittir er þörf á tíðum segulómskoðun eftir geislameðferð til að meta framvindu meinvarpa. Fyrir WBRT-meðhöndluð meinvörp er mælt með því að framkvæma segulómun á 3ja mánaða fresti. Að sjálfsögðu munu endurskipulagningar ALK njóta góðs af því.
Ef meinvörp versna enn frekar ætti læknirinn að breyta ALK hemlinum sem notaður er og ef einkenni koma fram ætti að geisla þau aftur; frá sjónarhóli áhættu / ávinnings hlutfalls, kjósa þeir samt að vera meðhöndlaðir aftur. Fyrir ALK endurskipulagða vefjaskemmdir, ef geislameðferð auk ALK hemla gengur, virðist samsetning pemetrexed vera besti kosturinn.
Breytingin á ALK miðuðum hemlum til að vinna bug á sameiginlegu lyfjaónæmi, auka gegndræpi þess fyrir miðtaugakerfi og bæta bindiskraft og áhrif eftir að markmiðinu hefur verið náð, fleiri og fleiri rannsóknir í þessu sambandi. Á næstunni mun styrkur þessara lyfja í miðtaugakerfinu verða hærri og hægt að beita í röð þegar lyfjaónæmi kemur fram í höfuðkúpu.
Með aukningu á tiltækum DNA prófunaraðferðum gæti sjúklingum verið ráðlagt að endurtaka vefjasýni til að meta verkunarhátt lyfjaónæmis eftir því sem þau þróast, sem mun leiða klíníska notkun týrósínkínasahemla sem eru skilvirkari.
Niðurstaða
Tíðni meinvarpa í heila allra krabbameina eykst. Eitt af forritunum til að auka virkni er að búa til grein um erfðafræðilegt frávik sérstakra krabbameina, svo sem endurskipulagningu ALK. Hjá sjúklingum w
með ALK endurskipulögðu lungnakrabbameini hefur crizotinib sýnt sig vera æðra venjulegu krabbameinslyfjameðferð, en stjórnun þess á vefjaskemmdum er enn ekki tilvalin. Þetta vandamál og tilkoma stökkbreytinga sem tengjast áhrifum crizotinibs hafa komið af stað mörgum öðrum kynslóðar and-ALK lyfjum sem starfa á mismunandi vegum eða auka gegndræpi blóð-heilaþröskuldsins.
Í annarri kynslóðar and-ALK efnablöndur, svo sem ceritinib, þótt P-glýkóprótein dælir því enn að hluta til, hefur það sýnt verulega stjórn á skemmdum innan höfuðkúpu. Innankúpuáhrifin eru háð verkun lyfsins og blóðheili Hindrun gegndræpi getur haft aðra óútskýrða þætti.
Vegna þess að ALK-miðuð lyf eru tiltölulega ný eru enn litlar rannsóknir á samsetningu þessa lyfs og geislameðferð þegar um meinvörp í heila er að ræða, en þetta er líka eitt af mikilvægum og mögulega árangursríkum forritum í samsettri meðferð. Að lokum hefur það verið skýrt að sjúklingar með ALK endurskipulagningu NSCLC geta lifað virkan lengur eftir að hafa notið nýrra lyfja sem miða að.
Hvað varðar skilning og virkni meinvarpa í miðtaugakerfi þarf frekari rannsóknir á nýjum meðferðarúrræðum til að leysa vandamál lífsgæða og hagnýtingarhorfur. Það er einnig brýn þörf á að kanna lyfjaónæmisaðferðir. Auðvitað er það fyrsta sem skiptir máli að læknar ættu að styrkja rannsókn á sjúklingum með meinvörp í heila til að skýra ákjósanlegan tíma fyrir notkun fyrstu og annarrar kynslóðar týrósín kínasa hemla hjá NSCLC sjúklingum, sem og besta tíma heila geislameðferð.
