Lifrar krabbamein
Lifrarkrabbamein er í dag fimmta algengasta orsök dauðsfalla af völdum krabbameins í heiminum. Núverandi fyrsta lína almenna meðferðarlyfið er aðallega sorafenib, en lengir venjulega aðeins heildarlifunina um 3 mánuði og hefur alvarlegar aukaverkanir.
Árið 2010 bar ónæmismeðferð fyrst árangur við sortuæxlum. Síðan þá hefur það miðað á ónæmisbælandi sameindina PD-1, forritaða frumudauðabindil 1 (PD-L1) og frumudrepandi T eitilfrumutengd mótefnavaka 4 (CTLA -4) Einstofna mótefni hafa verið samþykkt til að skrá hvert á eftir öðru og brjóta í gegnum vígi ýmissa fastra æxla og færir sjúklingum með langt gengið krabbamein, þar með talið lifrarfrumukrabbamein, gríðarlegan ávinning.
Til dæmis sýna gögn frá stigs I/II ónæmiseftirlitshemlum langt gengnu lifrarfrumukrabbameins að varanleg hlutlæg svörunarhlutfall fyrir fyrstu og aðra línu notkun er um 20%. Klínískar rannsóknir á and-PD-1 / and-PD-L1 ásamt öðrum eftirlitssameindum eru einnig í gangi. Auk ónæmiseftirlitshemla hafa aðrar aðferðir til að nota ónæmiskerfið, þar á meðal CAR-T frumu NK frumumeðferð og peptíðbóluefni gegn lifrarfrumukrabbameinsmótefnavaka, einnig farið í I/II stigs rannsóknir. Hér að neðan munum við kerfisbundið gera úttekt fyrir alla.
Ónæmiskerfishemill
PD-1 og PD-L1 / PD-L2
Ónæmiseftirlitsstöðvar eru yfirborðssameindir T-frumna sem geta bælt eða örvað ónæmiskerfið. Mikilvægt er að þeir bera ábyrgð á að viðhalda eigin umburðarlyndi og koma í veg fyrir óþarfa eða of mikil ónæmissvörun.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced lifrarkrabbamein sem eru ónæmar fyrir NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the ónæmismeðferð drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Nokkrar klínískar rannsóknir á annarri and-PD-1 / and-PD-L1 ónæmismeðferð eru nú í gangi. (Keynote-240, NCT02702401 og Keynote-394, NCT03062358) eru tvær III. stigs klínískar rannsóknir þar sem keytruda er borið saman sem önnur lína meðferð fyrir langt komna HCC sjúklinga með lyfleysu.
Að auki eru nokkrir nýir ónæmiseftirlitshemlar Tislelizumab (and-PD-1), camrelizumab (and-PD-1) og durvalumab (anti-PD-L1) metnir sem annars konar svörunartíðni í annarri meðferð.
CTLA-4
CTLA-4 er CD28 samsvörun sem er tjáð á virkum T frumum. Það bælir virkjun T-frumna með því að keppa um bindilinn B7-1 CD28, sem sendir ónæmisörvandi merki, og gefur aftur hamlandi merki til T-frumna.
tremelimumab (tisimumab) er eina and-CTLA-4 mótefnið sem er prófað sem einlyfjameðferð eða samsett meðferð við meðferð á langt gengnu HCC. Lítil klínísk tilraunarannsókn á 20 vírussjúklingum með lifrarbólgu C veiru (HCV) tengda HCC sýndi að ekki aðeins hlutfallssvörunartíðni æxlishemjandi virkni var 17.6%, heldur sýndi einnig veirueyðandi virkni og marktækt veiruálag Down.
Aðrir hamlandi eftirlitsstöðvar og ónæmiseftirlit
Auk PD-1 / PD-L1 og CTLA-4 eru aðrir hamlandi viðtakar, þar á meðal T-frumu immúnóglóbúlín mucin 3 (TIM-3) og eitilfrumuvirkjunargen 3 (LAG-3). Rannsóknir sem sameina and-PD-1 / and-PD-L1 meðferð með lyfjum sem miða á TIM-3 (NCT03099109) og LAG-3 (NCT03005782 og NCT01968109) eru þegar í gangi.
Samsett ónæmismeðferð fyrir langt gengið lifrarkrabbamein
Þrátt fyrir að svörunarhlutfall eins lyfs meðferðar með ónæmiseftirlitshemlum hafi verið langt umfram svörunarhlutfall sorafenibs, en á heildina litið er það enn mjög lágt (<20%). Þess vegna, á heilsugæslustöðinni, höldum við áfram að kanna aðferðir til að hámarka svörun sjúklinga. Til dæmis, samsetning ónæmiseftirlitshemla við aðra eftirlitsstöðvahemla, smásameinda kínasahemla, aðrar almennar og staðbundnar meðferðir.
Fasa I/II rannsókn á samsetningu devarumabs (durvalumab) og temlimumabs (tremelimumabs) fyrir langt gengið lifrarkrabbamein sýndi 20% svörunarhlutfall án alvarlegra aukaverkana. Nú er verið að ráða í III. stigs rannsókn (NCT03298451) á þessari samsetningu fyrir fyrstu meðferð.
Einnig er verið að rannsaka samvirkni milli ónæmiseftirlitshemla og staðbundinna meðferða (þar með talið brottnám, geislameðferð og krabbameinslyfjaseggi um slagæðar (TACE)). Æxli með lágt stökkbreytingarálag og færri nýja mótefnavaka eru almennt minna ónæmisvaldandi og hafa engin/lítil svörun (eða frumviðnám) gegn eftirlitsstöðvum. Staðbundin meðferð og geislameðferð framkalla bólgu og framleiða nýja mótefnavaka sem losna út í blóðrásina. Því er búist við að samsetning eftirlitsstöðvahemla og staðbundinnar meðferðar auki næmi fyrir eftirlitsstöðvum.
Í forrannsókn á 32 sjúklingum var temlimumab (tremelimumab) notað í samsettri meðferð með geislavirkni eða TACE. Hlutaviðbrögð koma fram hjá allt að 25% sjúklinga.
Læknadeild Global Oncologist Network listar yfirstandandi klínískar rannsóknir á einlyfjameðferð með ónæmismeðferðarstöðvunarhemlum og samsettri meðferð í eftirfarandi töflu til viðmiðunar. Þeir sem vilja taka þátt geta hringt í læknadeild til að fá format.
Ónæmisfrumumeðferð
CAR-T FRUMÞJÁRFERÐ
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including æxli cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK frumumeðferð
NK (náttúruleg drápsfruma, NK) er ónæmisfruman með sterkustu krabbameinsáhrifin. Öflugasti staðurinn er að hann getur beint og fljótt framandi aðskotahluti (veirusýkingar og bakteríusýkingar) án þess að mótefnavaka kynni og án þess að annað fólk tilkynni. Frumur, krabbameinsfrumur, öldrunarfrumur osfrv.)
NK frumur, eins og „Molecular Patrol“, fylgjast með blóðrásinni. Þegar þeir finna framandi frumur eða stökkbreyttar frumur sem hafa glatað sjálfsauðkenningu sinni (kallast MHC), sendir viðtakar NK frumunnar strax merki og flýtir sér að markfrumuhimnunni. Það er að segja að NK frumurnar verða að vera í fremstu víglínu baráttunnar. Það losar um eitraðar agnir, leysir markfrumurnar fljótt upp og veldur því að krabbameinsfrumurnar deyja innan 5 mínútna.
Það skal tekið fram að NK frumur, sem kjarnahluti ónæmiskerfisins, eru verðmætustu meðfæddu ónæmisfrumurnar í mannslíkamanum, en þær eru mjög sjaldgæfar í útlægu blóði manna og eru aðeins 5% -10% eitilfrumna. Frumur standa fyrir 30-50% af eitilfrumum í lifur mannslifrar. Í samanburði við NK frumur í blóðrás hafa NK frumur í lifur einstaka svipgerðareiginleika og virknieiginleika, sem sýna meiri frumueitrun á æxlisfrumum. Meðan lifrarkrabbamein kemur fram minnkar hlutfall NK-frumna og virkni frumumyndunar (interferón-γ) og frumudrepandi virkni. Því eru meðferðir sem endurvirkja NK frumur og nota þær til að ráðast á æxli þ.m.t
ude krabbameinslyfjameðferð og ættleiðingarígræðsla NK frumna. Núna eru 7 stig I/II klínískar rannsóknir til að rannsaka NK frumu-undirstaða ónæmismeðferð hjá HCC sjúklingum, sem flestar taka upp ættleiðingarflutning á eigin eða ósamgena NK frumum.
Peptíð bóluefni
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Fyrsta stigs rannsókn á 33 sjúklingum með langt genginn HCC sem notuðu GPC3 peptíð bóluefnið sýndi að bóluefnið þolist vel, 1 sjúklingur var með sjúkdómshlé að hluta (3%) og 19 sjúklingar voru með stöðugan sjúkdóm eftir 2 mánuði (58%). Níutíu prósent sjúklinga þróuðu frumudrepandi T eitilfrumuviðbrögð eftir örvun með sérstöku GPC3 bóluefni, sem tengdist heildarlifun. Nú er verið að kanna frekar samsetta notkun GPC3 peptíðbóluefnis og annarra meðferða.
Orð fyrir lifrarkrabbameinssjúklinga
Við höfum gengið inn í nýtt tímabil í meðhöndlun á lifrarfrumukrabbameini, þar sem aðferðir sem byggjast á ónæmiseftirlitshemlum verða fljótlega grunnurinn, annað hvort sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með öðrum eftirlitsstöðvum og kínasahemlum. Að auki hafa nýjar rannsóknir og þróun ónæmismeðferðar einnig fært lengra komna sjúklinga von og meðferðarmöguleika. Vegna þess að það eru of margar klínískar rannsóknir er ómögulegt að kynna þær eina af annarri í þessari grein.
