Tüdőrák probléma
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of tüdőrák are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
A tüdőrák okai
A tüdőrák fő okai közé tartozik a dohányzás, a környezetszennyezés, a foglalkozási expozíció, a krónikus tüdőbetegség és a genetikai hajlam. Közülük a dohányzás az első nagy kockázati tényező a tüdőrák előfordulása szempontjából. A tüdőrákos megbetegedések több mint 80%-át a dohányzás okozza, és a dohányosoknál több mint 10-szer nagyobb a tüdőrák kialakulásának esélye, mint a nemdohányzókban. A nem dohányzó nőknél 30%-kal megnő a tüdőrák kockázata, mert férjük dohányzik. Különösen a „három 20-as” népesség, azaz a több mint 20 éve dohányzók, a 20 éves koruk előtt dohányozni kezdtek és a napi 20-nál több cigarettát elszívók mind a magas kockázatú csoportok. tüdőrákra. Mivel Indiában nagyon magas a dohányosok száma, itt nagyon magas a tüdőrák előfordulása.
Az olyan környezeti tényezők, mint a dohányzás, a foglalkozási expozíció és a környezetszennyezés eltérő „patogenitással” rendelkeznek a különböző genetikai hátterű emberek számára; Például egyesek teljesítik a „három 20” feltételt, de nem lesznek tüdőrákban, míg mások tüdőrákot kaptak. Genetikailag ezt a különbséget „genetikai fogékonyságnak” nevezik.
Tüdőrákra való hajlam
A genetikai fogékonyság azt jelenti, hogy a genetikai tényezők hatására, vagy egy bizonyos genetikai hiba miatt bizonyos betegségekre hajlamos. Ahogy fentebb említettük, amikor különböző emberek ugyanannyit dohányoznak, néhány embernél tüdőrák alakul ki, és vannak, akiknél nem alakul ki tüdőrák. Ezt a genetikai érzékenység határozhatja meg. A tüdőrák genetikai érzékenysége a tüdőrákkutatás másik fontos területe. Bár a legtöbb tüdőrák nem kapcsolódik közvetlen genetikai tényezőkhöz, kivéve néhány családi tüdőrákot, a genomszintű asszociációs elemzés kutatási módszereivel a tudósok találtak néhány gént és lókuszt, amelyek a tüdőrák genetikai érzékenységéhez kapcsolódnak.
A citokróm P450 család egy fontos oxidatív metabolikus enzim, amely számos fontos gyógyszer metabolizmusában vesz részt. Családjának számos tagja, a CYP1A1, a CYP1B1, a CYP2D6 és a CYP2A13 több olyan gént tartalmaz, amelyek összefüggésbe hozhatók a tüdőrák kockázatával. Ez összefügg a szervezetbe bevitt vegyi anyagok, például a dohányzás és a környezetszennyező anyagok metabolikus kapacitásával: a rossz anyagcsere-kapacitású emberek nagyobb valószínűséggel halmoznak fel olyan anyagokat, mint a policiklusos aromás szénhidrogének (PAH), amelyek károsíthatják a tüdőszövetet.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Természetesen még mindig sok tanulmány létezik a tüdőrákkal kapcsolatos genetikai érzékenységről, és itt csak néhányat mutatunk be. Úgy gondolják, hogy a kutatás elmélyülésével több tüdőrák-érzékenységi gént azonosítanak majd, és fokozatosan feltárul majd az érzékeny helyek és az esetleges tüdőrák közötti kapcsolat is.
Precíziós gyógyszer tüdőrák ellen
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) és családtagjai fontos karcinogén szerepet játszanak a sejtproliferáció, az apoptózis, a migráció és a tumor angiogenezis szabályozásában. Az EGFR jelátviteli molekulákban bekövetkező változások különböző rosszindulatú daganatok előfordulását és fejlődését jelentik. Bár az EGFR-mutációk rákot okozó mechanizmusa nem teljesen ismert, egyértelmű, hogy az EGFR-mutációk fokozhatják a tirozin-protein-kináz aktivitását.
Az Egyesült Államokban és Ázsiában a nem kissejtes tüdőrákos betegek körülbelül 10%-a és 35%-a rendelkezik EGFR-mutációval. Ezek a mutációk többnyire a 18-21. exonokban fordulnak elő, amelyek közül a mutációk körülbelül 90%-a a 19. exon deléciója vagy exonja. Son 21 L858R pontmutáció. Ezek a mutációk növelik az EGFR kináz aktivitását, ami a downstream jelátviteli útvonalak aktiválásához vezet. A legtöbb esetben az EGFR mutációkat gyakran más típusú mutációk vagy átrendeződések kísérik, például KRAS mutációk és ALK átrendeződések.
Jelenleg az EGFR-re kifejlesztett molekuláris célzott gyógyszereket főként két kategóriába sorolják: 1. Kis molekulájú tirozin-kináz gátlók (TKI), mint például a gefitinib és az erlotinib, valamint az icotinib, amelyet egymástól függetlenül fejlesztettek ki Kínában. A három gátolhatja a tirozin-kináz aktivitását. EGFR intracelluláris doménben; 2. Monoklonális antitest gyógyszerek (mAb), mint például a cetuximab és a panitumumab, amelyek mindegyike az EGFR extracelluláris doménjéhez kötődik, a blokkolás a ligandum EGFR aktiválásától függ. A fenti gyógyszerek blokkolják az EGFR által közvetített intracelluláris jelátviteli utakat intracelluláris, illetve extracelluláris útvonalakon keresztül, ezáltal gátolják a tumorsejtek növekedését és migrációját, elősegítik a tumorsejtek apoptózisát és növelik a kemoterápiás érzékenységet.
KARCOLÁS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten szarkóma virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
A K-ras fehérje az EGFR jelátviteli útvonal downstream szakaszában is kulcsfontosságú szabályozó. A K-ras gén mutációja után mindig aktivált állapotban van, így nem befolyásolja az EGFR upstream jele. Ebben az állapotban az EGFR célzott gyógyszerekkel történő kezelés érvénytelen. A K-ras gén karcinogén mutációinak leggyakoribb módja az N-terminális 12., 13. és 61. kodonjainál a pontmutációk, a 12. kodon mutációi a leggyakoribbak.
FIÚ TESTVÉR
A BRAF (egér szarkóma szűrőtoxin (v-raf) rákkeltő homológ B1) egy génhely
a KRAS-tól lefelé az EGFR jelátviteli útvonalon, és a szerin/treonin protein kinázt kódolja a MAPK útvonalon. Az enzim a RAS-ból a MEK1/2-be továbbítja a jelet, és így részt vesz a sejt különböző biológiai eseményeinek szabályozásában.
A hazai és külföldi kutatócsoportok arról számoltak be, hogy a BRAF-ban eltérő arányban mutatkoznak a mutációk a tüdőrákban. Ezek a mutációk főként a 15. exon aktivációs régiójában fordultak elő, és körülbelül 92%-uk az 1799. nukleotidnál található (T mutáció A-ba), ami a glutaminsav (V600E) helyettesítését eredményezte a kódolt valin helyett. Ez a mutáció a betegekben rezisztencia kialakulását okozhatja az antitest-gyógyszerekkel, például a cetuximabbal szemben.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanóma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lymphoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a ceritinib 180 ALK-fúzióval fuzionált nem kissejtes tüdőrákos betegnél történő alkalmazása után a betegek 60%-ánál jelentkeztek hatásos gyógyszerreakciók, ebből 121 olyan betegnél, akik korábban krizotinibet kaptak, 55.4%-os volt a válaszarány, 59 olyan betegeknél, akik nem részesültek semmilyen kezelésben, a válaszarány 69.5%. PD-L1 A PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) gén egy immunglobulin szupercsalád I-es típusú transzmembrán glikoproteint kódol, amely ligandumához kapcsolódik PD-L1, PD- Az L2 kombinációja gátló hatással van a limfociták aktivációjára, közvetíti a negatív az immunválasz szabályozó szignálja, és indukálja a tumorellenes T-sejtek apoptózisát. A PD1 a nyirokcsomók antigén-specifikus T-sejtjeit is szabályozhatja a Bcl-2 gén szabályozásával. Felhalmozódás. Specifikus szabályozó szerepet játszik a daganatképződésben, a vírusfertőzésekben és az autoimmun betegségekben. A PD1 és liganduma, a PD-L1 a B7 család kostimuláló molekulájába tartozik. Ez a molekula széles szöveti expressziós profillal és magas expresszióval rendelkezik egyes tumorsejtvonalakon. Számos tanulmány kimutatta, hogy ez összefügg a daganatok immunszökési mechanizmusával. A PD1 és liganduma, a PD-L1 által közvetített jelátviteli útvonal az immunológiai beavatkozás révén a klinikai betegségek kezelésének egyik módszerévé válik.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, petefészekrák, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunterápia. This is by far the most successful immunotherapy strategy of all types of tumors, with a persistent tumor response rate of 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to emlőrák targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
A tüdőrák megelőzése
A tüdőrák tudományos megelőzése érdekében az aktív és passzív dohányzás visszautasítása, a krónikus tüdőbetegségek odafigyelése és aktív kezelése, a beltéri és kültéri légszennyezettség csökkentése, valamint a lélegeztetés utáni szellőztetés fenntartása mellett évente rendszeres orvosi szűréseket kell végezni. Ennek népszerűsége fontos szerepet játszott a tüdőrák korai felismerésében. A hétköznapi emberek számára a genetikai hátterük megértése és az önismeret garanciát jelent az egészséges élethez.
