Što je CAR T-Cell terapija?
CAR T-Cell terapija, čiji je puni naziv T-stanična imunoterapija kimernim antigenskim receptorom,. Ovo je nova vrsta stanične terapije koja se koristi dugi niz godina, ali je tek posljednjih godina poboljšana i klinički korištena. Slično drugim imunoterapijama, njezino osnovno načelo je korištenje vlastitih imunoloških stanica pacijenta za čišćenje stanica raka, no razlika je u tome što je ovo stanična terapija, a ne lijek.
Proces terapije CAR T-stanicama
1: Izolirajte imunološke T stanice pacijenata oboljelih od raka.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: U in vitro kulturi, veliki broj CAR-T stanica je ekspandiran. Općenito, pacijent treba milijarde ili čak desetke milijardi CAR-T stanica (što je veće tijelo, potrebno je više stanica).
4: Ekspandirane CAR-T stanice se vraćaju pacijentu.
5: Pažljivo pratite pacijente, posebno burne reakcije tijela prije nekoliko dana (razlog će biti opisan kasnije), i obavite posao.
Poboljšati proces proizvodnje stanica
Kako proizvesti univerzalne CAR-T ćelije za smanjenje troškova proizvodnje veliki je izazov. Jedna od mogućih metoda je dobivanje T stanica od donora, izbacivanje HLA gena stanica i ekspresija neklasičnih HLA molekula kako bi se spriječilo prepoznavanje stanica posredovano prirodnim ubojicama i liza stanice, čime se proizvodi univerzalni T stanični proizvod. Osim toga, možda neće biti potrebno integrirati CAR gen u kromosome T stanica, budući da prolazna ekspresija CAR transfektiranog RNA također djeluje na životinjskim modelima. Za dodatnu sigurnost preporučuje se medij bez seruma.
FDA je nedavno razvila i objavila nacrt smjernica za proizvode za staničnu i gensku terapiju, od kojih jedna zahtijeva od proizvođača da odrede pokazatelje aktivnosti ovih stanica ili proizvoda za gensku terapiju. Za genetski modificirane T-stanice postoje mnogi čimbenici koji mogu biti povezani s aktivnošću, uključujući nositelja gena, uvjete kulture, CAR strukturu, tip stanice i udio tipa stanice. Trenutno je najjednostavniji pokazatelj aktivnosti broj CAR + stanica. Međutim, točan tip stanice može biti jednako važan za aktivnost. Na primjer, dugoročno preživljavanje središnjih memorijskih stanica, CD8 + stanica, može biti pokazatelj aktivnosti. Većina istraživača trenutačno se usredotočuje na T stanice dobivene iz periferne krvi. Neki su istraživači koristili CAR druge generacije za transdukciju prirodnih stanica ubojica.
Možda biste voljeli pročitati: Terapija T-stanicama CAR-a u Indiji
Prednosti CAR T-Cell terapije za liječenje hematoloških zloćudnih bolesti
U proteklih pet godina, CAR-T-ova izvrsna učinkovitost stalno je postala naslovnica nekih istraživačkih institucija. Budući da postoje mnoge poznate ekspresije antigena na membranama krvnih stanica, a relativno je lako dobiti leukocite i T stanice koje su prirodni dom krvnih organa (kao što su krv, koštana srž i limfni čvorovi), CAR-T stanice se prvo koriste za liječenje maligna leukemija. Zapanjen.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akutna limfoblastna leukemija appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Važno je razumjeti ključne karakteristike aktivnosti CAR-T stanica. Ekspresija CAR-a na površini stanice nedvojbeno je važna. Drugo, dovoljan broj CAR-T stanica mora se otkriti u krvi nakon transplantacije. CAR-T stanice mogu se otkriti lančanom reakcijom polimerazom i protočnom citometrijom. Nije jasno koja je minimalna doza CAR-T stanica potrebna da bi bile učinkovite. Ako se CAR-T stanice mogu učinkovito razmnožavati in vivo, tada mala količina CAR-T stanica još uvijek može proizvesti dobre učinke. S obzirom na složenost proizvodnje CAR-T stanica, vrlo je privlačno postići terapeutske učinke s malom dozom stanica. Nema sumnje da uvezene stanice moraju preživjeti dovoljno vremena. Na temelju promatrane kinetike čišćenja tumorskih stanica, transplantirane stanice moraju preživjeti in vivo najmanje nekoliko mjeseci. S druge strane, ako se CAR-T stanice koriste samo kao prijelazna terapija za transplantaciju koštane srži, tada će možda trebati trajati samo nekoliko tjedana. Ne postoji nasumična klinička studija koja bi dokazala da CAR-T stanice mogu zamijeniti transplantaciju koštane srži. Ali barem pacijenti koji nisu prikladni za transplantaciju koštane srži mogu primiti transplantaciju CAR-T stanica.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic limfoma and B cell hypoplasia. Sindrom citokin izdanje is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 ciljana terapija and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia se može ubrizgati s glicininom kao dodatni tretman. Trajna hipoplazija B-stanica, čak i uz nadomjesnu terapiju, može dovesti do povećanog rizika od infekcije. B stanice se mogu oporaviti nakon što CAR-T stanice nestanu u tijelu, tako da pacijenti mogu ponovno primiti CAR-T stanice. Kako sve više pacijenata prima terapiju CAR-T stanicama, klinička bi se istraživanja trebala usredotočiti na proučavanje toksičnih reakcija i njihovih metoda upravljanja, uključujući blokadu citokina, steroide i optimalno vrijeme i dozu dodatka imunoloških proteina.
Zbog značajne toksičnosti CAR-T stanica, istraživači su također isprobali strategije za integraciju samoubilačkih gena u stanice ili isključivanje ekspresije gena. Međutim, još uvijek je teško integrirati sustav gena za samoubojstvo u sve CAR-T stanice, jer su mnogi sustavi gena za samoubojstvo imunogeni (na primjer, virus herpes simplex eksprimira timus kinazu) ili prolijekove koji induciraju samoubojstvo treba primijeniti intravenozno. Dodatno, navođenje T-stanica može se promijeniti prolaznom ekspresijom kemokinskih receptora ili se farmakološka blokada kemokinskih receptora može koristiti kao strategija za povećanje učinkovitosti i smanjenje toksičnosti.
Uzbudljivi izgledi CAR T-Cell terapije
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax je prva domaća web stranica koja provodi globalno savjetovanje o dijagnostici i liječenju raka. Surađuje s više od 30 svjetskih institucija za dijagnosticiranje i liječenje raka te s više od 300 stručnjaka u zemlji i inozemstvu kako bi pružio onkološke stručne konzultacije i konzultacije za domaće pacijente kako bi pomogao pacijentima da dobiju najnaprednije genetsko testiranje, lijekove, tehnologiju i tretmane kliničkih ispitivanja. standardizirana i individualizirana.
