Problem raka pluća
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of rak pluća are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Uzroci raka pluća
Glavni uzroci raka pluća uključuju pušenje, onečišćenje okoliša, profesionalnu izloženost, kronične bolesti pluća i genetsku osjetljivost. Među njima je pušenje prvi faktor visokog rizika za pojavu raka pluća. Smatra se da je više od 80% karcinoma pluća uzrokovano pušenjem, a pušači imaju više od 10 puta veću vjerojatnost da će razviti rak pluća nego nepušači. Žene koje ne puše imat će 30% veći rizik od raka pluća jer im muž puši. Konkretno, populacija “tri 20”, odnosno ljudi koji puše više od 20 godina, ljudi koji su počeli pušiti prije 20. godine i ljudi koji puše više od 20 cigareta dnevno su svi visokorizične skupine. za rak pluća. Zbog vrlo velikog broja pušača u Indiji, učestalost raka pluća ovdje je vrlo visoka.
Čimbenici okoliša kao što su pušenje, profesionalna izloženost i onečišćenje okoliša imat će različitu "patogenost" za ljude s različitim genetskim podrijetlom; na primjer, neki ljudi ispunjavaju uvjete "tri 20", ali neće dobiti rak pluća, dok drugi imaju rak pluća. Genetski nazovite ovu razliku "genetska osjetljivost".
Sklonost raku pluća
Genetska sklonost znači da zbog utjecaja genetskih čimbenika, odnosno određene genetske mane, ima obilježja sklonosti određenim bolestima. Kao što je gore spomenuto, kada različiti ljudi puše istu količinu, neki ljudi razviju rak pluća, a neki ljudi ne razviju rak pluća. To može biti određeno genetskom osjetljivošću. Genetska osjetljivost raka pluća još je jedno važno polje istraživanja raka pluća. Iako većina karcinoma pluća nije povezana s izravnim genetskim čimbenicima, osim nekih obiteljskih karcinoma pluća, istraživačkim metodama analize povezanosti genoma, znanstvenici su pronašli neke gene i lokuse povezane s genetskom osjetljivošću na rak pluća.
Obitelj citokroma P450 važan je oksidativni metabolički enzim uključen u metabolizam mnogih važnih lijekova. Nekoliko članova njegove obitelji, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 i CYP2A13, imaju više mjesta na genima koji su povezani s rizikom od raka pluća. To je povezano s metaboličkim kapacitetom kemikalija koje se unose u tijelo kao što su pušenje i zagađivači iz okoliša: ljudi sa slabim metaboličkim kapacitetom mogu imati veću vjerojatnost da će akumulirati tvari kao što su policiklički aromatski ugljikovodici (PAH), koji mogu uzrokovati oštećenje plućnog tkiva.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Naravno, još uvijek postoje mnoge studije o genetskoj osjetljivosti u vezi s rakom pluća, a ovdje su samo neke. Vjeruje se da će se s produbljivanjem istraživanja identificirati više gena podložnosti raku pluća, a postupno će se otkriti i odnos između ovih osjetljivih mjesta i eventualnog raka pluća.
Precizni lijek za rak pluća
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is karcinom pluća nedrobnih stanica (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) i članovi njegove obitelji igraju važnu kancerogenu ulogu reguliranjem stanične proliferacije, apoptoze, migracije i angiogeneze tumora. Promjene u signalnim molekulama EGFR uključuju nastanak i razvoj raznih malignih tumora. Iako mehanizam kojim EGFR mutacije uzrokuju rak nije u potpunosti shvaćen, jasno je da EGFR mutacije mogu pojačati aktivnost tirozin protein kinaze.
U Sjedinjenim Američkim Državama i Aziji, oko 10% i 35% pacijenata s rakom pluća nemalih stanica ima EGFR mutacije. Ove se mutacije uglavnom javljaju u egzonima 18-21, od kojih su oko 90% mutacija delecije ili egzoni egzona 19. Son 21 L858R točkasta mutacija. Ove mutacije povećavaju aktivnost EGFR kinaze, što dovodi do aktivacije nizvodnih signalnih putova. U većini slučajeva, mutacije EGFR-a često su popraćene drugim vrstama mutacija ili preraspodjela, kao što su KRAS mutacije i ALK preraspodjele.
Trenutačno se molekularno ciljani lijekovi razvijeni za EGFR uglavnom dijele u dvije kategorije: 1. Inhibitori tirozin kinaze male molekule (TKI), kao što su gefitinib i erlotinib, te ikotinib neovisno razvijeni u Kini. Ova tri mogu inhibirati aktivnost tirozin kinaze u unutarstaničnoj domeni EGFR; 2. Lijekovi s monoklonskim protutijelima (mAb), kao što su cetuksimab i panitumumab, od kojih se oba vežu na izvanstaničnu domenu EGFR, blokiranje ovisi o EGFR aktivaciji liganda. Gornji lijekovi blokiraju unutarstanične signalne putove posredovane EGFR-om kroz intracelularne i izvanstanične putove, time inhibirajući rast i migraciju tumorskih stanica, potičući apoptozu tumorskih stanica i povećavajući osjetljivost na kemoterapiju.
OGREPSTI
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkom virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras protein također je ključni regulator u nizvodnom dijelu signalnog puta EGFR. Nakon mutacije K-ras gena, on je uvijek u aktiviranom stanju, tako da na njega ne utječe uzvodni signal EGFR-a. U ovom stanju liječenje ciljanim lijekovima na EGFR nije valjano. Najčešći način nastanka kancerogenih mutacija u K-ras genu su točkaste mutacije kodona 12, 13 i 61 na N-terminusu, a najčešće su mutacije kodona 12.
BRAF
BRAF (murine sarcoma filter toxin (v-raf) homolog kancerogenog B1) je gen loca
ted nizvodno od KRAS u EGFR signalnom putu i kodira serin/treonin protein kinazu u MAPK putu. Enzim transducira signal od RAS do MEK1/2, te tako sudjeluje u regulaciji različitih bioloških događaja u stanici.
Istraživačke skupine u zemlji i inozemstvu izvijestile su da BRAF ima različite udjele mutacija kod raka pluća. Ove su se mutacije uglavnom dogodile u aktivacijskom području egzona 15, a oko 92% njih bilo je smješteno na nukleotidu 1799 (T mutacija u A), što je rezultiralo zamjenom glutaminske kiseline (V600E) za kodirani valin. Ova mutacija može izazvati razvoj rezistencije pacijenata na lijekove s antitijelima kao što je cetuksimab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanoma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic limfoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klinička ispitivanja su pokazala da je nakon primjene ceritiniba u 180 pacijenata s rakom pluća nemalih stanica spojenim s ALK-om, 60% pacijenata imalo učinkovite reakcije na lijekove, od čega je 121 pacijent koji je prethodno primao krizotinib imao stopu odgovora od 55.4%, 59 pacijenti koji nisu primili nikakvo liječenje imaju stopu odgovora od 69.5%. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) gen kodira transmembranski glikoprotein imunoglobulinske superfamilije tipa I, koji je povezan sa svojim ligandima PD-L1, PD- Kombinacija L2 ima inhibicijski učinak na aktivaciju limfocita, posreduje u negativnim regulatorni signal imunološkog odgovora i inducira apoptozu antitumorskih T stanica. PD1 također može kontrolirati antigen-specifične T-stanice u limfnim čvorovima reguliranjem gena Bcl-2. Akumulacija. Ima specifičnu regulatornu ulogu u tumorigenezi, virusnim infekcijama i autoimunim bolestima. PD1 i njegov ligand PD-L1 pripadaju kostimulatornoj molekuli obitelji B7. Ova molekula ima širok profil tkivne ekspresije i visoku ekspresiju na nekim tumorskim staničnim linijama. Mnoge su studije pokazale da je povezan s imunološkim mehanizmom za bijeg tumora. Signalni put posredovan PD1 i njegovim ligandom PD-L1 postaje jedna od metoda kliničkog liječenja bolesti imunološkom intervencijom.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, rak jajnika, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to imunoterapija. Ovo je daleko najuspješnija imunoterapijska strategija svih vrsta tumora, s perzistentnom stopom odgovora tumora od 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to rak dojke targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Prevencija raka pluća
Za znanstvenu prevenciju raka pluća, osim odbijanja aktivnog i pasivnog pušenja, obraćanja pažnje i aktivnog liječenja kroničnih plućnih bolesti, smanjenja onečišćenja zraka u zatvorenim i vanjskim prostorima te održavanja ventilacije za ventilacijom, treba svake godine provoditi redovite medicinske preglede. Popularnost ovoga odigrala je važnu ulogu u ranom otkrivanju raka pluća. Za obične ljude, razumijevanje njihove genetske pozadine i samosvijest jamčit će zdrav život.
