Imunoterapija i liječenje raka
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Prognoza uznapredovalog karcinoma želuca je loša, a manje od 10-15% metastatskih bolesnika može preživjeti dulje od 2 godine. Trastuzumab i ramoluzumab za liječenje druge linije HER2-pozitivnih pacijenata s karcinomom želuca mogu neznatno poboljšati ukupno preživljenje. Budući da postoji mnogo primjera neuspjeha terapijskih lijekova u području raka želuca, čini se da su ti lijekovi postigli mali uspjeh. U ovom izazovnom trenutnom stanju uznapredovalog liječenja raka želuca, studija Keynote-012 koju su proveli profesor Kei Muro i suradnici u početku je pokazala pozitivne rezultate, što ukazuje da PD-L1 inhibitori imaju potencijalnu terapeutsku vrijednost kod uznapredovalog raka želuca.
Rezultati istraživanja Keynote-012 su iznenađujući
U studiji Keynote-012, pacijenti pozitivni na PD-L1 s uznapredovalim karcinomom želuca primali su anti-PD-1 protutijelo pembrolizumab do progresije bolesti ili nepodnošljivih nuspojava. Studija je pregledala ukupno 162 bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca, od kojih je 65 (40%) bilo pozitivno na ekspresiju PD-L1, a konačno je 39 (24%) pacijenata uključeno u ovu međunarodnu multicentričnu studiju faze 1B. Uzbudljivo, 17 od 32 pacijenta (53%) doživjelo je regresiju tumora; 8 od 36 (22%) bolesnika s procjenivom učinkovitošću imalo je potvrđenu djelomičnu remisiju. Ova stopa remisije u skladu je s rezultatima ispitivanja imunoterapije kod drugih karcinoma, s srednjim vremenom odgovora od 40 tjedana, a 4 od 36 pacijenata (11%) s remisijom bolesti nisu pokazivali progresiju bolesti do trenutka izvješćivanja. Kao što se očekivalo, 9 pacijenata (23%) doživjelo je imunološki povezane nuspojave. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog imunološki povezanih nuspojava. U usporedbi s 11% do 30% pacijenata u ispitivanju kemoterapije druge linije, rezultati su bili vrlo iznenađujući. S obzirom na činjenicu da na rezultate preživljenja nedavnih međunarodnih kliničkih ispitivanja raka želuca utječu regionalne razlike, Kei Muro i suradnici su dodatno dokazali da je preživljavanje azijskih i neazijskih pacijenata u ispitivanju Keynote-012 slično.
Može li ekspresija PD-L1 predvidjeti učinkovitost imunoterapije?
Keynote-012 testni probir koristi imunohistokemiju za otkrivanje ekspresije PD-L1. Bolesnici s tumorskim stanicama, imunološkim stanicama ili ove dvije stanične mase moraju izraziti najmanje 1% PD-L1 da bi bili podobni za ispitivanje. Autor je zatim ponovno procijenio status PD-L1 koristeći različite testove. Rezultati drugog testa pokazuju da je ekspresija PD-L1 u imunološkim stanicama, a ne tumorskim stanicama, povezana s učinkovitošću pembrolizumaba kod raka želuca. Drugo, 8 od 35 biopsijskih uzoraka koji su se mogli procijeniti imalo je negativan rezultat PD-L1. Ovi rezultati pokazuju složenost PD-L1 analize općenito, posebno procjene biomarkera za rak želuca. Ovo odstupanje može biti posljedica dinamičkih promjena u ekspresiji PD-L1 nakon liječenja, razlika u metodama procjene i heterogenosti raka želuca. Stoga je nejasno jesu li u prošlim kliničkim ispitivanjima bez probira biomarkera, neki pacijenti s naizgled PD-L1 negativnim pacijentima koji su primali liječenje anti-PD1 lijekovima za remisiju bolesti bili povezani s heterogenošću ekspresije biomarkera, ili postoji li stvarna korelacija između biomarkera i učinkovitosti. Potrebna su daljnja istraživanja
Najbolja metoda za procjenu ekspresije PD-L1 i je li to pravi i učinkovit prediktivni biomarker u imunoterapiji raka želuca. Autori također izvještavaju o preliminarnim rezultatima ekspresije interferon gama gena kao biomarkera za neovisno predviđanje primarnih lezija tkiva. Ako se ovaj rezultat potvrdi, može pomoći da se izbjegnu neki problemi povezani s imunohistokemijom u budućnosti.
Pitanja koja zahtijevaju daljnje razmišljanje
Naravno, mali uzorak testa poput Keynote-012 neizbježno ima problema. Prvo, nejasno je postoji li interakcija između kemoterapije primljene u prošlosti i učinkovitosti pembrolizumaba. Iako su neki pacijenti s odgovorom primili samo prvu liniju kemoterapije ili manje od kemoterapije prije pembrolizumaba, većina (63%) pacijenata koji su odgovorili primili su drugu liniju ili više antitumorske terapije. Štoviše, Keynote-012 je mali uzorak početnih kliničkih ispitivanja i ne može se uključiti u većinu pacijenata s uznapredovalim karcinomom želuca s kratkim preživljavanjem, što može uzrokovati relativno spore stope odgovora povezane s imunoterapijom i povremene laži.
Rezultati napretka jedva da su uvjerljivi. Nekoliko kliničkih ispitivanja koja su u tijeku pokušavaju odrediti optimalni vremenski okvir imunoterapije za pacijente s rakom želuca. Drugo, iako bi u teoriji, pacijenti s karcinomom želuca s nestabilnim mikrosomima trebali biti prikladniji za imunoterapiju, i
U ispitivanju Keynote-012 odgovorila je samo polovica pacijenata s mikrosatelitnom nestabilnošću liječenih pembrolizumabom. Ovaj podtip raka želuca čini 22% od ukupnog broja pacijenata s rakom želuca i vrijedan je daljnjeg proučavanja. Konačno, potrebno je pažljivo razmotriti parametre koji ocjenjuju pozitivne rezultate ovog kliničkog ispitivanja imunoterapije raka želuca. Udio pacijenata koji su doživjeli remisiju bolesti u ispitivanju Keynote-012 bio je manji od onog u ispitivanju RAINBOW s paklitakselom i kombiniranim ramolizumabom. Zapravo, test Keynote-012 je negativan iz čisto statističke definicije. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje nisu pokazali značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja. U budućnosti, klinička ispitivanja koja su u tijeku također trebaju obratiti pozornost na ove probleme.
Klinička ispitivanja vezana za anti-CTLA-4 i anti-PD-1 tretmane bila su vrlo uspješna kod melanoma. Za usporedbu, čini se da su rezultati ispitivanja Keynote-012 pomalo optimistični. Međutim, godišnja stopa smrtnosti od raka želuca u svijetu je tri puta veća od malignog melanoma, pa su rezultati ove studije još uvijek vrlo važni. Za većinu bolesnika s rakom želuca koji nemaju učinkovite tretmane, trenutna otkrića uzbudljivi su prvi korak prema postizanju dugotrajne remisije bolesti. Posljednjih godina popularnost imunoterapije u području onkologije nastavlja rasti. Lancet Oncol objavio je preliminarni rezultati studije Keynote-012 koja procjenjuje učinkovitost inhibitora PD-L1 pembrolizumaba u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca 3. svibnja, koja je privukla veliku pozornost. Profesorica Elizabeth C Smyth iz bolnice Royal Marsden u Engleskoj tumačila je studiju, što nam može donijeti neka razmišljanja i nadahnuća.
Prognoza uznapredovalog karcinoma želuca je loša, a manje od 10-15% metastatskih bolesnika može preživjeti dulje od 2 godine. Trastuzumab i ramoluzumab za liječenje druge linije HER2-pozitivnih pacijenata s karcinomom želuca mogu neznatno poboljšati ukupno preživljenje. Budući da postoji mnogo primjera neuspjeha terapijskih lijekova u području raka želuca, čini se da su ti lijekovi postigli mali uspjeh. U ovom izazovnom trenutnom stanju uznapredovalog liječenja raka želuca, studija Keynote-012 koju su proveli profesor Kei Muro i suradnici u početku je pokazala pozitivne rezultate, što ukazuje da PD-L1 inhibitori imaju potencijalnu terapeutsku vrijednost kod uznapredovalog raka želuca.
Rezultati istraživanja Keynote-012 su iznenađujući
U studiji Keynote-012, pacijenti pozitivni na PD-L1 s uznapredovalim karcinomom želuca primali su anti-PD-1 protutijelo pembrolizumab do progresije bolesti ili nepodnošljivih nuspojava. Studija je pregledala ukupno 162 bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca, od kojih je 65 (40%) bilo pozitivno na ekspresiju PD-L1, a konačno je 39 (24%) pacijenata uključeno u ovu međunarodnu multicentričnu studiju faze 1B. Uzbudljivo, 17 od 32 pacijenta (53%) doživjelo je regresiju tumora; 8 od 36 (22%) bolesnika s procjenivom učinkovitošću imalo je potvrđenu djelomičnu remisiju. Ova stopa remisije u skladu je s rezultatima ispitivanja imunoterapije kod drugih karcinoma, s srednjim vremenom odgovora od 40 tjedana, a 4 od 36 pacijenata (11%) s remisijom bolesti nisu pokazivali progresiju bolesti do trenutka izvješćivanja. Kao što se očekivalo, 9 pacijenata (23%) doživjelo je imunološki povezane nuspojave. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog imunološki povezanih nuspojava. U usporedbi s 11% do 30% pacijenata u ispitivanju kemoterapije druge linije, rezultati su bili vrlo iznenađujući. S obzirom na činjenicu da na rezultate preživljenja nedavnih međunarodnih kliničkih ispitivanja raka želuca utječu regionalne razlike, Kei Muro i suradnici su dodatno dokazali da je preživljavanje azijskih i neazijskih pacijenata u ispitivanju Keynote-012 slično.
Može li ekspresija PD-L1 predvidjeti učinkovitost imunoterapije?
Keynote-012 testni probir koristi imunohistokemiju za otkrivanje ekspresije PD-L1. Bolesnici s tumorskim stanicama, imunološkim stanicama ili ove dvije stanične mase moraju izraziti najmanje 1% PD-L1 da bi bili podobni za ispitivanje. Autor je zatim ponovno procijenio status PD-L1 koristeći različite testove. Rezultati drugog testa pokazuju da je ekspresija PD-L1 u imunološkim stanicama, a ne tumorskim stanicama, povezana s učinkovitošću pembrolizumaba kod raka želuca. Drugo, 8 od 35 biopsijskih uzoraka koji su se mogli procijeniti imalo je negativan rezultat PD-L1. Ovi rezultati pokazuju složenost PD-L1 analize općenito, posebno procjene biomarkera za rak želuca. Ovo odstupanje može biti posljedica dinamičkih promjena u ekspresiji PD-L1 nakon liječenja, razlika u metodama procjene i heterogenosti raka želuca. Stoga je nejasno jesu li u prošlim kliničkim ispitivanjima bez probira biomarkera, neki pacijenti s naizgled PD-L1 negativnim pacijentima koji su primali liječenje anti-PD1 lijekovima za remisiju bolesti bili povezani s heterogenošću ekspresije biomarkera, ili postoji li stvarna korelacija između biomarkera i učinkovitosti. Potrebna su daljnja istraživanja
Najbolja metoda za procjenu ekspresije PD-L1 i je li to pravi i učinkovit prediktivni biomarker u imunoterapiji raka želuca. Autori također izvještavaju o preliminarnim rezultatima ekspresije interferon gama gena kao biomarkera za neovisno predviđanje primarnih lezija tkiva. Ako se ovaj rezultat potvrdi, može pomoći da se izbjegnu neki problemi povezani s imunohistokemijom u budućnosti.
Pitanja koja zahtijevaju daljnje razmišljanje
Naravno, mali uzorak testa poput Keynote-012 neizbježno ima problema. Prvo, nejasno je postoji li interakcija između kemoterapije primljene u prošlosti i učinkovitosti pembrolizumaba. Iako su neki pacijenti s odgovorom primili samo prvu liniju kemoterapije ili manje od kemoterapije prije pembrolizumaba, većina (63%) pacijenata koji su odgovorili primili su drugu liniju ili više antitumorske terapije. Štoviše, Keynote-012 je mali uzorak početnih kliničkih ispitivanja i ne može se uključiti u većinu pacijenata s uznapredovalim karcinomom želuca s kratkim preživljavanjem, što može uzrokovati relativno spore stope odgovora povezane s imunoterapijom i povremene laži.
Rezultati napretka jedva da su uvjerljivi. Nekoliko kliničkih ispitivanja koja su u tijeku pokušavaju odrediti optimalni vremenski okvir imunoterapije za pacijente s rakom želuca. Drugo, iako bi u teoriji, pacijenti s karcinomom želuca s nestabilnim mikrosomima trebali biti prikladniji za imunoterapiju, i
U ispitivanju Keynote-012 odgovorila je samo polovica pacijenata s mikrosatelitnom nestabilnošću liječenih pembrolizumabom. Ovaj podtip raka želuca čini 22% od ukupnog broja pacijenata s rakom želuca i vrijedan je daljnjeg proučavanja. Konačno, potrebno je pažljivo razmotriti parametre koji ocjenjuju pozitivne rezultate ovog kliničkog ispitivanja imunoterapije raka želuca. Udio pacijenata koji su doživjeli remisiju bolesti u ispitivanju Keynote-012 bio je manji od onog u ispitivanju RAINBOW s paklitakselom i kombiniranim ramolizumabom. Zapravo, test Keynote-012 je negativan iz čisto statističke definicije. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje nisu pokazali značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja. U budućnosti, klinička ispitivanja koja su u tijeku također trebaju obratiti pozornost na ove probleme.
Klinička ispitivanja vezana za liječenje anti-CTLA-4 i anti-PD-1 bila su vrlo uspješna u melanomu. Za usporedbu, čini se da su rezultati ispitivanja Keynote-012 pomalo optimistični. Međutim, godišnja stopa smrtnosti od raka želuca u svijetu je tri puta veća od malignog melanoma, pa su rezultati ove studije i dalje vrlo važni. Za većinu pacijenata s karcinomom želuca kojima nedostaju učinkoviti tretmani, sadašnja otkrića predstavljaju uzbudljiv prvi korak prema postizanju dugotrajne remisije bolesti.
