FDA je odobrila prvu imunoterapiju svoje vrste Iovance Biotherapeutics. To znači da se terapija T-stanicama, koja je promijenila način na koji se liječe neke vrste raka krvi, sada može koristiti izravno na solidnim tumorima.
Lijek je prvi personalizirani tretman za limfocite koji infiltriraju tumore (TIL) koji se pojavio na tržištu. Zove se Amtagvi ili lifileucel. FDA je u petak ubrzala proces odobravanja za osobe s uznapredovalim melanomom koje su već liječene inhibitorom PD-1 ili inhibitorom BRAF ako tumor ima BRAF V600 gen.
Cijena lijeka malo je viša od cijena trenutnih terapija CAR-T stanicama, koje za osobe s rak krvi košta oko 500,000 dolara ili manje. To je zato što je Iovance smatrao da Amtagvi puno vrijedi kao prvi lijek odobren za ovu vrstu melanoma nakon PD-1, a promatrali su i druge lijekove koji su bili slični, rekao je Vogt.
Kao i drugi tretmani CAR-T stanicama, Amtagvi je napravljen od imunoloških stanica koje su uzete od određenih pacijenata. Za izradu konačnog proizvoda koriste se TIL stanice iz pacijentovog uklonjenog tumora. Te se stanice zatim uzgajaju izvan tijela i zatim ubrizgavaju natrag u pacijenta.
Imunološki sustav sam stvara TIL stanice koje mogu pronaći jedinstvene markere na površini stanica raka i boriti se protiv njih. Amtagvi jednostavno daje tijelu više ovih imunoloških stanica koje se bore protiv raka jer vlastite imunološke stanice gube svoju učinkovitost tijekom vremena.
Prije Amtagvija, CAR-T tretmani mogu se boriti samo protiv nekih vrsta raka krvi. To je zato što čvrsti tumori nemaju prave biomarkere na površini stanice za ciljanje CAR-T stanica. Taj se problem može riješiti TIL tretmanom, budući da su TIL stanice prirodno postavljene da pronađu biomarkere raka.
U jednoj studiji, Amtagvi je u sada preporučenom rasponu doza smanjio tumore kod 31.5% od 73 pacijenta koji su već bili liječeni lijekom protiv PD-1. 43.5% onih koji su odgovorili bili su u remisiji dulje od godinu dana nakon 18.6 mjeseci praćenja.
Objektivna stopa odgovora bila je ista od 31.4% u potpornoj studiji združene učinkovitosti koja je promatrala 153 pacijenta. Također, 56.3% ispitanika je i nakon godinu dana imalo odgovore. Nova ažurirana objedinjena analiza pokazala je da su pacijenti živjeli u prosjeku 13.9 mjeseci, a gotovo polovica njih bila je živa nakon četiri godine. Ove informacije nisu uključene u trenutnu oznaku.
Iako je Amtagvi veliki korak naprijed, nije savršen.
Prvo, budući da je Amtagvi napravljen od TIL stanica iz pacijentovog vlastitog tumora, neće raditi za ljude koji ne mogu imati operaciju ili kojima nije uklonjeno dovoljno tumorskog tkiva.
Drugo, lijek dolazi s uokvirenim upozorenjem o smrtima povezanim s liječenjem, teškoj citopeniji koja traje dugo vremena, teškim infekcijama i oštećenjima srca, pluća i bubrega. To znači da se lijek može kupiti samo u određenim centrima za liječenje unutar bolnica u kojima ljudi borave. Oznaka lijeka koju je odobrila FDA također kaže da se pacijenti moraju pratiti zbog nuspojava u jedinici intenzivne njege i da moraju imati pristup stručnjacima.
Vogt je ipak rekao da je Amtagvijevo uokvireno upozorenje bolje od onoga što se događa s trenutnim CAR-T-ovima. Na primjer, Amtagvi nije pod kontrolom sigurnosnog programa koji zahtijeva FDA. Ovaj program se zove pregled rizika i strategije ublažavanja. Također, lijek nema upozorenja o sindromu otpuštanja citokina ili hemofagocitna limfohistiocitoza, dvije nuspojave liječenja CAR-T stanicama koje mogu biti vrlo opasne, pa čak i ubiti.
Vogt je rekao da je uokvireno upozorenje očekivano i da liječnici već znaju kakav je lijek.
Jim Ziegler, Iovanceov šef marketinga, rekao je tijekom poziva da je tvrtka na putu da ima više od 50 centara za otprilike 100 dana. Tridesetak centara već je postavljeno i spremni su za liječenje pacijenata kada lijek bude pušten u prodaju.
Bilo je problema s dostupnošću brojnih CAR-T terapija, osobito tijekom faze lansiranja. "Imamo dovoljno kapaciteta jer kontrolirano, disciplinirano uključujemo ove stranice", rekao je Ziegler o lansiranju Amtagvija. Postrojenje u Philadelphiji u kojem tvrtka radi i obližnji ugovorni proizvođač mogu eventualno opsluživati "nekoliko tisuća pacijenata godišnje", rekao je Vogt.
WuXi STA, jedinica WuXi AppTeca, rekla je u utorak u priopćenju da je njegova tvornica u Philadelphiji dobila dopuštenje od FDA da testira i proizvodi Amtagvi.
Proces izrade amtagvija može trajati dugo. Za sada, Iovance smatra da će prosječno vrijeme potrebno za izradu proizvoda - od trenutka kada tumor stigne u tvornicu do trenutka kada je gotov proizvod pušten u prodaju - biti 34 dana. Ne zaboravite na vrijeme potrebno za slanje.
Neki ljudi mogu imati problema s dugim vremenom čekanja. Studija objedinjene učinkovitosti lijeka izvorno je promatrala 189 pacijenata, ali 33 nisu dobila lijek zbog stvari kao što je osam pacijenata koji nisu dobili proizvod ili im se bolest pogoršala ili umrli.
Također, pacijenti moraju proći kroz mnogo kompliciranih tretmana prije i nakon primanja Amtagvija. To se radi ili kako bi se tijelo pripremilo za injekciju ili kako bi stanice bile zdravije ili kako bi se riješile nuspojave. Također, pacijenti moraju ostati unutar dva sata od centra za liječenje "nekoliko tjedana" kako bi pratili nuspojave. Ovi će koraci koštati više novca i otežati posao pacijentima.
Platitelji su rekli da im se sviđa vrijedna ponuda za Amtagvi, iako puno košta, rekao je Ziegler. Iz onoga o čemu je Iovance do sada razgovarao s platiteljima, tvrtka misli da će dobiti pokriće slično trenutnim CAR-T terapijama, uz potrebu prethodnog dopuštenja, rekao je.
FDA je odobrila Amtagvi kroz brži proces revizije. Iovance također provodi fazu 3 studije pod kodnim nazivom TILVANCE-301 kako bi se uvjerio da lijek djeluje u stvarnom svijetu. Studija uspoređuje Amtagvi s Keytrudom, inhibitorom PD-1 tvrtke Merck & Co., naspram same Keytrude kod ljudi s melanomom koji još nisu bili liječeni.
Bio je dug i težak put da se Amtagvijeva ikona očisti. Iovance je planirao podnijeti zahtjev 2020., ali je morao promijeniti svoje planove kada je FDA izrazila zabrinutost zbog testova koje su koristili da vide koliko je učinkovita svaka količina terapije. Uz pomoć testa, tvrtka je uspjela brzo odobriti svoju prijavu od strane FDA u svibnju 2023. No FDA je tada odužila reviziju jer agencija nije imala dovoljno resursa.
Tijekom kašnjenja, Vogt je privremeno preuzeo dužnost izvršnog direktora od Marije Fardis, dr. sc., koja je prije bila na čelu. Kapetan konjušnice nije izabran.
Iovance također radi na TIL tretmanu pod nazivom LN-145, koji se testira u fazi 2 za ne-male stanice rak pluća nakon PD-1. Iovance je prošle godine rekao da bi važno ispitivanje IOV-LUN-202 također moglo ubrzati proces razrješenja.
Amtagvi se proizvodi korištenjem imunoloških stanica svakog pacijenta, slično kao i trenutni tretmani CAR-T stanicama. Konačni proizvod nastaje sakupljanjem TIL stanica pacijenta iz dijela njegovog kirurški uklonjenog tumora, ekspandiranjem vani i ponovnim uvođenjem u tijelo pacijenta.
Imunološki sustav proizvodi TIL stanice koje mogu identificirati određene markere na stanicama raka i pokrenuti imunološki odgovor. Amtagvi obnavlja tijelo imunološkim stanicama koje se bore protiv raka jer prirodno proizvedene stanice slabe s godinama.
Prije Amtagvija, CAR-T terapije bile su ograničene na liječenje određenih vrsta raka krvi zbog nepostojanja odgovarajućih indikatora stanične površine u solidnim tumorima za ciljanje CAR-T stanica. TIL terapija rješava problem korištenjem TIL stanica koje su inherentno programirane za prepoznavanje biomarkera raka.
Amtagvi, primijenjen u odobrenom rasponu doza u studiji s jednim krakom, rezultirao je smanjenjem tumora kod 31.5% od 73 pacijenta koji su prethodno bili izloženi liječenju anti-PD-1. Nakon 18.6 mjeseci, 43.5% sudionika koji su odgovorili na liječenje ostalo je u remisiji više od godinu dana.
Objedinjeni podaci ispitivanja 153 pacijenta pokazali su usporedivu objektivnu stopu odgovora od 31.4%. Dodatno, 56.3% sudionika zadržalo je dugotrajne učinke nakon godinu dana. Nedavno ažuriranje skupnih podataka otkrilo je da su pacijenti imali medijan preživljenja od 13.9 mjeseci, pri čemu je gotovo polovica pacijenata preživjela i nakon četiri godine, unatoč tome što nisu spomenuti na trenutnoj etiketi.
Amtagvi, iako je inovativan, nije besprijekoran.
Zbog korištenja TIL stanica iz pacijentovog tumora, pojedinci koji ne mogu ići na operaciju ili nemaju dovoljno reseciranih tumorskih tkiva nisu podobni za terapiju Amtagvijem.
Lijek ima uokvireno upozorenje za smrtne slučajeve povezane s liječenjem, dugotrajnu tešku citopeniju, tešku infekciju te oštećenje srca i bubrega. Lijek je dostupan isključivo u posebnim centrima za liječenje unutar bolničkog okruženja. Oznaka lijeka koju je odobrila FDA nalaže pacijentima da budu nadzirani zbog nuspojava u jedinici intenzivne njege i zahtijeva prisutnost stručnjaka.
Vogt je tvrdio da je Amtagvijevo uokvireno upozorenje poboljšanje u usporedbi s trenutnim scenarijem s postojećim CAR-T-ovima. Amtagvi nije reguliran sigurnosnim programom propisanim od strane FDA-e koji se zove procjena rizika i mjere za ublažavanje. Lijek nema upozorenja za sindrom oslobađanja citokina ili hemofagocitne limfohistiocitoze, koje su ozbiljne posljedice terapije CAR-T stanicama.
Vogt je izjavio da je uokvireno upozorenje bilo očekivano i da su liječnici već upoznati sa svojstvima lijeka.
Iovance je uključio 30 određenih ustanova spremnih za liječenje pacijenata nakon puštanja lijeka u promet, s planovima da se poveća na više od 50 centara u roku od oko 100 dana, kako je izjavio Iovanceov komercijalni šef, Jim Ziegler.
Višestruke CAR-T terapije suočile su se s nedostatkom ponude, osobito tijekom prvog uvođenja. Ziegler je izjavio da ima dovoljno kapaciteta za pokretanje Amtagvija budući da postupno dodaju te stranice na reguliran i metodičan način. Vogt je izjavio da vlastiti pogon tvrtke u Philadelphiji i susjedni ugovorni proizvođač imaju kapacitet za liječenje nekoliko tisuća pacijenata godišnje.
U utorak je WuXi STA, podružnica WuXi AppTeca, objavila da je FDA odobrila njezin pogon u Philadelphiji za provođenje analitičkog testiranja i proizvodnje Amtagvija.
Amtagvi može imati dugotrajan proces proizvodnje. Iovance predviđa da će prosječno trajanje proizvodnog procesa, od dolaska tumora u proizvodni pogon do puštanja konačnog proizvoda u promet, biti 34 dana. Ne računajući vrijeme za otpremu.
Produljena vremena čekanja mogu predstavljati problem za određene pacijente. Kombinirana analiza učinkovitosti lijeka u početku je imala 189 pacijenata, međutim 33 nisu primila lijek zbog uzroka kao što su neuspjeh proizvodnje proizvoda za osam pacijenata i progresija bolesti ili smrt za 11 pacijenata.
Pacijenti primaju složene tretmane prije i nakon primjene Amtagvija kako bi pripremili tijelo za infuziju, poboljšali održivost stanica ili riješili nuspojave. Pacijenti moraju ostati u radijusu od dva sata od centra za liječenje "nekoliko tjedana" kako bi provjerili nuspojave. Ovi će postupci rezultirati dodatnim troškovima i fizičkim poteškoćama za pacijente.
Ziegler je izjavio da su platitelji prepoznali ponudu vrijednosti Amtagvija unatoč njegovoj visokoj cijeni. Iovance predviđa osiguravanje pokrivenosti usporedive s postojećim CAR-T terapijama, uz prethodnu autorizaciju, na temelju razgovora s platiteljima.
Amtagvi je odobrila FDA koristeći brzi postupak odobrenja. Iovance sada dovršava fazu 3 ispitivanja pod nazivom TILVANCE-301 za provjeru terapeutske učinkovitosti lijeka. Ispitivanje uspoređuje kombinaciju lijeka Amtagvi s inhibitorom PD-1 tvrtke Merck & Co. Keytruda s primjenom samog lijeka Keytruda kod neliječenih pacijenata s melanomom.
Amtagvijev postupak odobravanja bio je naporan i pun izazova. Iovance je planirao podnijeti datoteku 2020., ali je to odgodio zbog upita FDA-e o testovima koji se koriste za mjerenje jačine svake terapijske doze. U svibnju 2023. tvrtka je uspješno prošla testnu prepreku i FDA je prihvatila njenu prijavu za prioritetnu reviziju. FDA je produžila svoj pregled zbog ograničenja resursa u agenciji.
Vogt je preuzeo ulogu privremenog glavnog izvršnog direktora 2021., zamijenivši prethodnu izvršnu direktoricu Mariju Fardis, dr. sc., tijekom kašnjenja. Nije imenovan stalni kormilar.
Iovance razvija TIL terapiju pod nazivom LN-145, koja je u fazi 2 kliničkim ispitivanjima za post-PD-1 karcinom pluća nemalih stanica, uz Amtagvi. Prošle je godine Iovance izjavio da bi ključno ispitivanje IOV-LUN-202 moglo dovesti do ubrzanog odobrenja.
