Što učiniti u vezi s rezistencijom na lijekove ciljanih lijekova za rak pluća nemalih stanica, želite znati ovdje
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced karcinom pluća nedrobnih stanica in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Zašto je ciljana terapija za karcinom pluća nedrobnih stanica otporna?
Ciljana rezistencija na lijek obično se dijeli na primarnu i sekundarnu rezistenciju.
1. Primarna rezistencija na lijek: odnosi se na ciljne mutacije EGFR-a pacijenta, ali zbog prirodne prisutnosti mutacija gena KRAS, tablete gefitiniba i erlotinib hidroklorida i drugi ciljani lijekovi nisu učinkoviti. Nakon 3 mjeseca uporabe javlja se rezistencija na lijek.
2. Sekundarna rezistencija na lijek: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the tumor produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Mehanizam rezistencije na lijekove ciljane terapije za karcinom pluća koji nema malih stanica
There are currently three specific mechanisms for non-small cell rak pluća drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Kako prosuditi imaju li pacijenti s karcinomom pluća nedrobnih stanica otpornost na lijekove?
1. Obično, kada je lijek otporan, ciljani lijek ne može kontrolirati rast tumora, što će uzrokovati rast tumora ili daleko metastazirati. U to će vrijeme pacijent imati određene simptome, kao što je bez kašlja prije, ali je nedavno počeo kašljati ili nakon metastaze u mozgu. Pacijent će imati vrtoglavicu, glavobolju, povraćati bez razloga, a pacijenti s metastazama u kostima osjetit će bol, kompresiju živaca i drugi simptomi. U ovom trenutku pacijent treba biti oprezan.
2. Za pacijente koji mogu razviti rezistenciju na lijek, najbolji način je odlazak u bolnicu na redoviti pregled. Tumorskim biljezima i slikovnim pregledom utvrdite je li ciljani lijek otporan.
4. Nakon što pacijent razvije rezistenciju na lijekove, liječnik obično preporuči drugu biopsiju, što to znači
Općenito govoreći, svi pacijenti s rakom pluća koji uzimaju EGFR-TRI lijekove i imaju progresiju bolesti trebali bi proći drugu biopsiju.
1. Ponovo očistite patološku dijagnozu kako biste utvrdili radi li se o novom primarnom raku ili recidivu raka.
2. Provedite drugi genetski test kako biste utvrdili radi li se o rezistenciji na lijekove uzrokovanoj ponovnom mutacijom gena i otkrijte postoji li novi ciljani plan liječenja.
Druga biopsija može odmah otkriti napredovanje bolesti, otkriti mehanizme otpornosti na lijekove i formulirati odgovarajuće planove daljnjeg liječenja. Druga biopsija se uglavnom dijeli na biopsiju tkiva i tekućinsku biopsiju. Biopsija tkiva uglavnom se dijeli na biopsiju torakotomije, biopsiju bronhoskopije i perkutanu biopsiju pluća. Za pacijente koji ne mogu dobiti tumorsko tkivo, može se odabrati tekuća biopsija koja se temelji na tehnologiji sekvenciranja NGS gena krvi kako bi se dobile daljnje mogućnosti liječenja.
5. Što trebam učiniti ako se rezistencija na lijekove pojavi nakon prve generacije TKI ciljane terapije karcinoma pluća bez malih stanica?
Prva generacija EGFR-TKI uključuje gefitinib, erlotinib i ikotinib.
Prema NCCN smjernicama, ispitivanje mutacije T790M prvo se preporučuje nakon prve generacije EGFR-TKI rezistencije. Usvajaju se različite strategije ovisno o tome ima li pacijent simptome, postoji li metastaza u mozgu, je li lokalna progresija ili višestruka progresija.
1. Za pacijente s pozitivnim T790M: prva preporuka je liječenje Osimertinibom, nastavak liječenja TKI za pacijente sa sporom progresijom i lokalno liječenje za pacijente s lokalnom progresijom, uključujući radioterapiju za metastaze u mozgu, lokalnu radioterapiju za jednu leziju. Za uzimanje kemoterapije za pacijente s opsežnim progresijom.
2. Za bolesnike negativne na T790M: može se dati kemoterapija, ili imunoterapija may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Za pacijente koji su asimptomatski nakon rezistencije na lijek: lokalno liječenje može se poduzeti ili nastaviti za generaciju TKI liječenja. Za pacijente sa samo metastazama na mozgu može se razmotriti lokalno liječenje i nastaviti koristiti prvu generaciju EGFR-TKI.
6. Koliko dugo će nakon uzimanja osimertiniba razviti rezistenciju na lijekove?
Osimertinib je treća generacija ciljanog lijeka EGFR-TKI s prosječnim razdobljem rezistencije na lijek od približno 11 mjeseci. Međutim, u kliničkoj primjeni, mnogi pacijenti također razvijaju mutacije rezistencije nakon dvije ili tri godine nakon uzimanja osimertiniba, pa se specifična situacija s vremenom rezistencije na oksitinib razlikuje od osobe do osobe.
7. Koji je mehanizam rezistencije osimertiniba na lijek?
Mehanizam rezistencije osimertiniba na lijekove vrlo je složen, uključujući mutaciju C797S, pojačanje MET / RET preslagivanje / ROS-1 preslagivanje, HER-2 pojačanje, BRAF mutaciju, RAS mutaciju, mutaciju FGFR1, pretvorbu u rak pluća malih stanica, Nema genetskih mutacije itd., a slijedeći režimi lijekova za različite mehanizme rezistencije na lijekove su različiti.
1. Ponovno mutacije EGFR gena: Mutacije EGFR796 i 797 činile su 24.7%, mutacije EGFR 792 činile su 10.8%, mutacije EGFR 718 i 719 činile su 9.7% gena -EGFR, rezistentne mutacije, što je činilo 45% svih pacijenata, blizu polovice zemlje.
2. Ostale mutacije gena: uključujući PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS itd. Uključeni su različiti česti i neobični geni pokretači raka pluća koji su više raspršeni.
3. Transformiran u rak pluća malih stanica.
8. Što učiniti nakon ciljane terapije Oxitinibom za rezistenciju na lijekove?
Za različite gene otpornosti početno rješenje je kako slijedi:
1. U slučaju trostruke mutacije (C797S / T790M / 19-del), učinak odabira bugatiniba bolji je od osimertiniba / gefitiniba, a na učinak ne utječe prostorni položaj C797S i T790M. (1) Bugatinib u kombinaciji s anti-EGFR klasom (cetuksimab / panitumumab) može pojačati terapeutski učinak trostrukih mutacija, a kombinacija dva lijeka može imati sinergijski učinak; (2) Bugatinib u kombinaciji sa selumetinibom (Simetinib) možda će moći prevladati otpor osimertiniba izazvan mutacijom C797S.
2. Za trans-raspored EGFR C797S, razmotrite ciljane lijekove prve generacije u kombinaciji s ciljanim lijekovima treće generacije, poput osimertiniba u kombinaciji s gefitinibom / erlotinibom. Za cis-poravnanje možete
odaberite Bugatinib + VEGF ciljane lijekove.
3. Ako postoji samo mutacija C79CS, možete upotrijebiti EGFR inhibitor prve generacije, poput gefitiniba, erlotiniba, ikotiniba.
4. Pojačanje MET sugerira da se osimertinib kombinira s inhibitorima MET (camatinib, krizotinib, Savolitinib, itd.). BRAF mutacije sugeriraju da osimertinib u kombinaciji s BRAF inhibitorima (dalafinib + trametinib). RET mutacija sugerira da je Osimertinib u kombinaciji s Kabotinibom, a naravno bolji je Osimertinib u kombinaciji s BLU-667.
Preporučuje se da je nakon rezistencije na oksetinib, najbolje ponovno napraviti genetski test i odabrati odgovarajući ciljani lijek prema cilju mutacije kako bi se bolje pomoglo u liječenju. Za kombiniranu terapiju ciljanim lijekovima najbolje je konzultirati se s profesionalnim liječnikom.
9. Nuspojave lijekova usmjerenih na rak pluća bez malih stanica
Cilj molekularno ciljanih lijekova je jasan, ali ne znači da se neće dogoditi kliničke nuspojave. Nuspojave ciljanih lijekova poput proljeva, proteinurije, visokog krvnog tlaka, osipa sličnog aknama i bolesti srca dobro su poznate. Iako su ciljani lijekovi niži od tradicionalnih citotoksičnih lijekova, ipak ih nije za podcijeniti. Neke rijetke nuspojave često je teško dijagnosticirati zbog kliničke dijagnoze, što često dovodi do ozbiljnih posljedica.
Na primjer, liječenje erlotinibom može uzrokovati asimptomatsko povišenje jetrene transaminaze, a gastrointestinalno krvarenje se rijetko prijavljuje, dok je gefitinib mala molekula koja cilja anti-EGFR terapiju, iako je njegov metabolizam uglavnom u jetri. Bubrezi se oko 4% pročišćavaju u obliku prototipova i metaboliti, te klinički skloni akutnom zatajenju bubrega, koje se poboljšava nakon povlačenja lijeka. U ciljanoj terapiji lijekovima treba što je više moguće izbjegavati ozbiljne, pa čak i smrtonosne nuspojave. Nuspojave će utjecati na pacijentovo povjerenje u liječenje. Ozbiljne nuspojave mogu prekinuti postupak liječenja.
