मस्तिष्क मेटास्टेसिस और एएलके लक्षित चिकित्सा के साथ गैर-छोटे सेल फेफड़े का कैंसर

गैर-लघु कोशिका फेफड़ों का कैंसर और मस्तिष्क मेटास्टेसिस

पहले, नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (एनएससीएलसी) मस्तिष्क मेटास्टेसिस का पूर्वानुमान खराब था, जिसमें जीवित रहने का औसत समय 7 महीने था। लेकिन ट्यूमर-विशिष्ट उत्परिवर्तन ने इन मस्तिष्क मेटास्टेस के लिए लक्षित उपचारों की एक लहर शुरू कर दी है और समग्र जीवित रहने के समय में सुधार कर सकते हैं। एएलके पुनर्व्यवस्था को एनएससीएलसी के लगभग 2%-7% में देखा जा सकता है, इसलिए यह उन्नत एनएससीएलसी के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य बन गया है। संयुक्त राज्य अमेरिका के प्रोफेसर झांग इसाबेला और लू बो ने हाल ही में द लैंसेटोनोलॉजी में एक संबंधित समीक्षा प्रकाशित की, जिसे अब इस प्रकार प्रस्तुत किया गया है:।

उत्कृष्ट व्यापक प्रभाव दिखाने के बाद क्रिज़ोटिनिब पहला अनुमोदित एंटी-एएलके टायरोसिन किनसे अवरोधक है, लेकिन इस प्रभाव का इंट्राक्रैनियल घावों के नियंत्रण में अनुवाद नहीं किया गया है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) रोग की प्रगति में भागीदारी का एक सामान्य स्थल है। 60% तक रोगियों को क्रिज़ोटिनिब के साथ उपचार के दौरान इस साइट पर मेटास्टेसिस का अनुभव होगा: यह दवा के खराब इंट्राक्रैनियल प्रवेश और ट्यूमर तंत्र के अंतर्निहित प्रतिरोध के कारण है।

दूसरी पीढ़ी के एएलके अवरोधकों का इंट्राक्रैनियल घावों पर बेहतर नियंत्रण है, लेकिन वे असंगत हैं, जिसके लिए हमें अन्य उपचार विकल्पों का पता लगाने की आवश्यकता है। यह लेख सीएनएस मेटास्टेसिस में एएलके की भूमिका, इंट्राक्रानियल घावों की एएलके लक्षित चिकित्सा और वर्तमान उपचारों के प्रतिरोध की समीक्षा है।

रक्त-मस्तिष्क बाधा की भूमिका

रक्त-मस्तिष्क अवरोध मस्तिष्क को विषाक्त पदार्थों के प्रवेश से बचाता है, लेकिन प्रणालीगत दवा के लिए मस्तिष्क पैरेन्काइमा तक पहुंचना भी मुश्किल बना देता है। अवरुद्ध करने के दृष्टिकोण से, रक्त-मस्तिष्क बाधा में कई विशेषताएं हैं: उदाहरण के लिए, एंडोथेलियल कोशिकाओं और पेरिसाइट्स और एस्ट्रोसाइट्स सहित जटिल सहायक संरचना के बीच निरंतर तंग संबंध पैराक्राइन पारगम्यता के माध्यम से रक्त-मस्तिष्क बाधा को नियंत्रित कर सकता है; उच्च प्रतिरोध, परिधीय केशिकाओं से लगभग 100 गुना, कुछ ध्रुवीय अणुओं को चुनिंदा रूप से अवरुद्ध करता है।

प्रणालीगत उपचार का वह भाग जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करता है, प्रवाह ट्रांसपोर्टरों द्वारा निष्कासित कर दिया जाता है। सबसे आम इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर पी-ग्लाइकोप्रोटीन, मल्टीड्रग रेजिस्टेंस प्रोटीन 1-6, एबीसीजी2 हैं।

मेटास्टेसिस के मामले में, रक्त-मस्तिष्क बाधा की अखंडता ख़राब हो जाती है। इस समय, वहां की संवहनी संरचना ट्यूमर-उत्पन्न ऊतक की संवहनी संरचना की तरह होती है, और क्षतिग्रस्त तंग जंक्शन अत्यधिक पारगम्य वाहिका के रूप में दिखाई देता है। रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता बढ़ाने की रणनीतियों में रेडियोथेरेपी, हाइपरटोनिक एजेंटों, उच्च-तीव्रता वाले बीम अल्ट्रासाउंड और ब्रैडीकाइनिन एनालॉग्स के माध्यम से इसके अवरोध को भौतिक रूप से नष्ट करना शामिल है।

एएलके अवरोधकों से संबंधित अधिक लक्षित कार्यक्रम दवा को पंप करने से रोक सकते हैं और इसे मस्तिष्क पैरेन्काइमा और ट्यूमर कोशिकाओं तक अधिक कुशलता से पहुंचा सकते हैं।

ALK पुनर्व्यवस्था

एएलके जीन-संबंधित ट्रांसलोकेशन एनएससीएलसी के लगभग 2-7% में पाया जा सकता है, सबसे आम ईएमएल4-एएलके ट्रांसलोकेशन है। पुनर्व्यवस्था से ऑटोफॉस्फोराइलेशन और ALK का निरंतर सक्रियण होता है, जिससे RAS और PI3K सिग्नलिंग कैस्केड सक्रिय होता है (इनसेट देखें)। आरएएस सक्रियण के परिणामस्वरूप अधिक आक्रामक ट्यूमर विशेषताएँ और बदतर नैदानिक ​​पूर्वानुमान हो सकता है।

गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर लक्षित चिकित्सा तंत्र की ALK पुनर्व्यवस्था। यह सीधे ALK पुनर्व्यवस्था प्रोटीन (जैसे LDK378, X396, CH5424802) को लक्षित कर सकता है; इसके अलावा, यह कोशिका चक्र की प्रगति, अस्तित्व, प्रसार को रोकने के लिए अपस्ट्रीम इफ़ेक्टर्स (जैसे ईजीएफआर), या डाउनस्ट्रीम पाथवे (जैसे पीएलसी, जेएके-एसटीएटी, केआरएएस-एमईके-ईआरके, एकेटी-एमटीओआर- ऑरोरा ए काइनेज) को लक्षित कर सकता है। और संवहनीकरण; यह डीएनए मरम्मत को लक्षित कर सकता है; यह प्रोटीन निर्माण को भी लक्षित कर सकता है जो कोशिका वृद्धि को उत्तेजित करता है (उदाहरण के लिए, ईजीएफआर लिगेंड्स, वीईजीएफ)।

ईजीएफआर उत्परिवर्तन वाले रोगियों के समान, एएलके पुनर्व्यवस्था वाले रोगी कम उम्र के हो सकते हैं, जंगली प्रकार के रोगियों की तुलना में कम धूम्रपान करते हैं या धूम्रपान नहीं करते हैं, और लगभग सभी एडेनोकार्सिनोमा-प्रकार एनएससीएलसी हैं।

कई अध्ययनों ने एनएससीएलसी में एएलके पुनर्व्यवस्था के पूर्वानुमानित महत्व का मूल्यांकन किया है, लेकिन परिणाम मिश्रित हैं। अध्ययनों से पता चला है कि ALK पुनर्व्यवस्थित NSCLC 5 वर्षों में रोग के बढ़ने या पुनरावृत्ति के जोखिम को दोगुना कर देता है, और कई मेटास्टेस को बढ़ावा देता है। एएलके पुनर्व्यवस्था वाले मरीजों में निदान होने पर अधिक मेटास्टेस होते हैं, और पेरीकार्डियम, फुस्फुस और यकृत में मेटास्टेसिस का खतरा अधिक होता है। ऐसे अध्ययन भी हैं जो दावा करते हैं कि एएलके पुनर्व्यवस्था और जंगली प्रकार के रोगी पुनरावर्तन, रोग-मुक्त अस्तित्व और समग्र अस्तित्व के मामले में समान हैं; ऐसे अध्ययन भी हैं जो दिखाते हैं कि ALK पुनर्व्यवस्था चरण I-III NSCLC रोगियों में समग्र अस्तित्व में सुधार करती है।

जहां तक ​​यह सवाल है कि क्या एएलके पुनर्व्यवस्था एनएससीएलसी के मस्तिष्क में स्थानांतरित होने की अधिक संभावना है, तो डेटा अत्यधिक परिवर्तनशील है। अध्ययनों में पाया गया है कि एनएससीएलसी मस्तिष्क मेटास्टेसिस वाले 3% मरीज़ एएलके ट्रांसलोकेशन देख सकते हैं और 11% प्रवर्धन देख सकते हैं। इस अध्ययन से पता चलता है कि मेटास्टेसिस में एएलके जीन की प्रतिलिपि संख्या में वृद्धि होती है, जो मेटास्टेसिस के दौरान एएलके ट्रांसलोकेशन ट्यूमर कोशिकाओं के चयनात्मक लाभ के कारण हो सकता है।

मस्तिष्क मेटास्टेसिस में क्रिज़ोटिनिब की भूमिका

फाइजर का क्रिज़ोटिनिब एक छोटा अणु अवरोधक है जिसे एएलके पुनर्व्यवस्था प्रगति एनएससीएलसी के लिए अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित किया गया है, जो एएलके, एमईटी और आरओएस टायरोसिन किनेसेस को लक्षित करता है। ALK और MET टायरोसिन किनेसेस को रोककर, क्रिज़ोटिनिब सक्रिय ALK के टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन को रोक सकता है।

उन्नत प्रगतिशील एएलके पुनर्व्यवस्थित एनएससीएलसी वाले रोगियों के लिए मानक कीमोथेरेपी आहार के साथ क्रिज़ोटिनिब की तुलना करने सहित कई अध्ययनों से पता चला है कि पूर्व में बेहतर प्रगति-मुक्त अस्तित्व, ट्यूमर दक्षता और जीवन की समग्र गुणवत्ता है। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि 12 सप्ताह में क्रिज़ोटिनिब की समग्र उद्देश्य इंट्राक्रैनियल प्रभावी दर और रोग नियंत्रण दर क्रमशः 18% और 56% थी; पहले से उपचारित रोगियों में इस दवा के उपयोग के बाद इंट्राक्रैनियल प्रगति का औसत समय 7 महीने था। 12 सप्ताह में इंट्राक्रैनियल घावों का नियंत्रण प्रणालीगत घावों के करीब था।

जिन रोगियों को पहले इंट्राक्रानियल रेडियोथेरेपी मिली थी, उनकी समग्र प्रभावशीलता और नियंत्रण की अवधि में सुधार हुआ था। समग्र इंट्राक्रैनियल प्रभावी दर 33% थी, 12 सप्ताह में रोग नियंत्रण दर 62% थी, और प्रगति का औसत समय 13.2 महीने था। यह महत्वपूर्ण है कि जो मरीज़ क्रिज़ोटिनिब का उपयोग जारी रखते हैं उनकी प्रगति हुई है, लेकिन उनके समग्र जीवित रहने का समय उन लोगों की तुलना में अधिक है जिन्होंने प्रगति के दौरान दवा का उपयोग जारी नहीं रखा है।

हाल ही में, प्रथम-पंक्ति उपचार चरण 3 परीक्षण के रूप में क्रिज़ोटिनिब में 79 मरीज़ शामिल थे जो पहले मस्तिष्क मेटास्टेस के लिए रेडियोथेरेपी से गुजर चुके थे और पाया कि इंट्राक्रैनियल प्रगति का औसत समय कीमोथेरेपी समूह के बराबर था। इस अध्ययन का महत्वपूर्ण बिंदु यह है कि सभी रोगियों का इलाज पहले रेडियोथेरेपी से किया गया था, और पिछले प्रोफाइल अध्ययन से पता चला है कि रेडियोथेरेपी प्रभावकारिता में सुधार कर सकती है और इसलिए अकेले क्रिज़ोटिनिब के कारण होने वाले इंट्राक्रैनियल प्रभाव पर अत्यधिक जोर दिया गया है।

ALK पुनर्व्यवस्था मस्तिष्क मेटास्टेसिस के बारे में संबंधित ज्ञान केस रिपोर्ट और नैदानिक ​​​​परीक्षणों के उपसमूह विश्लेषण से आता है। इन आंकड़ों का विश्लेषण करते समय, मामले की रिपोर्ट में वर्णित रोगियों की विशेषताओं का न्याय करना महत्वपूर्ण है, क्योंकि कई अध्ययनों में बिना किसी भेद के विभिन्न मामलों को शामिल किया गया है: रोगसूचक और स्पर्शोन्मुख मेटास्टेस, पूर्व-उपचार कई उपचार जैसे कि रेडियोथेरेपी, विभिन्न दवाएं, और विभिन्न अनुवर्ती. दूसरी पीढ़ी के एएलके अवरोधकों के अध्ययन में, यह भेद करना भी आवश्यक है कि क्या क्रिज़ोटिनिब का उपयोग पहले किया गया है।

डेटा से संकेत मिलता है कि क्रिज़ोटिनिब की इंट्राक्रैनियल प्रभावशीलता भिन्न होती है। कई रोगियों में एक्स्ट्राक्रैनियल घावों का आंशिक से लेकर पूर्ण निवारण दिखाई देता है, लेकिन सीएनएस ट्यूमर बढ़ गया है, और इसलिए कीमोथेरेपी से गुजरना पड़ता है या यू पर विचार करना पड़ता है
दूसरी पीढ़ी की दवाओं से.

हालांकि क्रिज़ोटिनिब आम तौर पर प्रभावी है, एएलके-पुनर्व्यवस्थित एनएससीएलसी वाले अधिकांश रोगियों में उपचार के दौरान अभी भी मेटास्टेस या प्रगति होगी। प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि लगभग आधे रोगियों में क्रिज़ोटिनिब के उपचार के दौरान सीएनएस उपचार विफलता का मुख्य स्थल है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि 70% रोगियों में सीएनएस उपचार की विफलता देखी गई है! यह क्रिज़ोटिनिब की खराब सीएनएस पारगम्यता के कारण है, लेकिन सीमित निष्क्रिय प्रसार और पी-ग्लाइकोप्रोटीन के सक्रिय पंपिंग के कारण भी है।

एक अध्ययन ने ALK पुनर्व्यवस्थित फेफड़े के कैंसर मस्तिष्क मेटास्टेसिस वाले रोगियों में क्रिज़ोटिनिब उपचार के दौरान मस्तिष्कमेरु द्रव में दवा की एकाग्रता निर्धारित की है: 0.617 एनजी / एमएल, जबकि सीरम में एकाग्रता 237 एनजी / एमएल है। सीएनएस-आधारित घावों की प्रगति के लिए स्पष्टीकरण यह है कि मेटास्टेसिस प्रक्रिया प्राथमिक ट्यूमर, या क्रिज़ोटिनिब-बाइंडिंग डोमेन में उत्परिवर्तन की तुलना में अधिक आक्रामक है।

मस्तिष्क मेटास्टेसिस में दूसरी पीढ़ी के ALK अवरोधकों की भूमिका

नोवार्टिस का सेरिटिनिब एफडीए द्वारा अनुमोदित दूसरी पीढ़ी का ALK-विशिष्ट टायरोसिन कीनेज अवरोधक है, और IGF-1R, इंसुलिन रिसेप्टर और ROS1 को भी लक्षित करता है। अन्य मार्गों के माध्यम से, सेरिटिनिब ALK ऑटोफॉस्फोराइलेशन और डाउनस्ट्रीम STAT3 मार्ग को रोकता है। चरण 1 के अध्ययन में, क्रिज़ोटिनिब के बिना रोगियों की प्रभावी दर 62% थी। इसे देखते हुए चरण 2 के दो अध्ययन विकसित कर क्रियान्वित किये जा रहे हैं।

रोशे के एलेक्टिनिब को उपचार में अपनी महत्वपूर्ण प्रगति के लिए पहले ही एफडीए की मंजूरी मिल चुकी है। अध्ययनों में पाया गया है कि एएलके पुनर्व्यवस्थित एनएससीएलसी वाले रोगियों में जिनका क्रिज़ोटिनिब के साथ इलाज नहीं किया गया है, एलेक्टिनिब की प्रभावी दर 93.5% (43/46 मामले) है, और प्रासंगिक चरण 3 का अध्ययन वर्तमान में चल रहा है।

प्रीक्लिनिकल फार्माकोलॉजी अध्ययनों से पहले ही पता चला है कि एलेक्टिनिब में क्रिज़ोटिनिब की तुलना में बेहतर सीएनएस दवा पारगम्यता है, और दवा की सीएनएस दवा एकाग्रता सीरम एकाग्रता का 63-94% है। ऐसा इसलिए हो सकता है क्योंकि एलेक्टिनिब क्रिज़ोटिनिब और सेरिटिनिब से अलग है, पी ग्लाइकोप्रोटीन का इस पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, और इसे इंट्राक्रैनील वातावरण से सक्रिय रूप से उत्सर्जित नहीं किया जा सकता है।

क्रिज़ोटिनिब-प्रतिरोधी रोगियों के एक अध्ययन में, शामिल 21 रोगियों में से 47 स्पर्शोन्मुख मस्तिष्क मेटास्टेस या मस्तिष्क मेटास्टेस वाले रोगी थे, लेकिन कोई इलाज नहीं था, 6 रोगियों ने एलेक्टिनिब के बाद पूर्ण छूट प्राप्त की, 5 एक रोगी ने आंशिक छूट प्राप्त की और आठ रोगियों में स्थिर ट्यूमर थे।

इस अध्ययन में, 5 रोगियों ने मस्तिष्कमेरु द्रव माप लिया और पाया कि सीरम और मस्तिष्कमेरु द्रव असंयुग्मित दवा एकाग्रता के बीच एक रैखिक संबंध था। यह अनुमान लगाया गया है कि मस्तिष्कमेरु द्रव में सबसे कम सांद्रता 2.69 एनएमओएल/एल है, जो पहले बताए गए एएलके अवरोधकों की आधी निरोधात्मक सांद्रता से अधिक है। अध्ययन के दूसरे चरण में, 14 मरीज़ जिन्हें क्रिज़ोटिनिब नहीं मिला, उनका एलेक्टिनिब से इलाज किया गया, और 9 मरीज़ 12 महीने से अधिक समय तक बिना किसी प्रगति के जीवित रहे।

एफडीए द्वारा अनुमोदित एक और सफल उपचार, एआरआईएडी फार्मास्यूटिकल्स का ब्रिगेटिनिब न केवल एएलके को रोकता है, बल्कि ईजीएफआर और आरओएस1 को भी लक्षित करता है। दवा पर एक अध्ययन में पाया गया कि क्रिज़ोटिनिब-प्रतिरोधी रोगियों में से 16 को दवा शुरू करने से पहले ही इंट्राक्रैनियल मेटास्टेसिस हो चुका था, और इन 4 रोगियों में से 5 ने दवा लेने के बाद इमेजिंग दिखाई। असरदार।

पहली और दूसरी पीढ़ी के टायरोसिन कीनेस अवरोधकों की सीएनएस गतिविधि पर कुछ अध्ययन हैं, लेकिन बहु-केंद्र यादृच्छिक चरण 3 परीक्षण हैं।

पियाल मेटास्टेसिस में ALK अवरोधकों की भूमिका

खराब समग्र पूर्वानुमान और चिकित्सीय प्रभाव को निर्धारित करने में कठिनाई के कारण एएलके पुनर्व्यवस्था घावों में पियाल मेनिन्जियल मेटास्टेसिस पर कुछ अध्ययन हुए हैं। कुछ लोगों ने एनएससीएलसी पियाल मेनिन्जियल मेटास्टेसिस के 125 मामलों का अध्ययन किया और पाया कि संपूर्ण मस्तिष्क रेडियोथेरेपी (डब्ल्यूबीआरटी) के बाद समग्र अस्तित्व में सुधार नहीं हुआ, लेकिन सबराचोनोइड कीमोथेरेपी के बाद जीवित रहने का समय लंबा था।

एनएससीएलसी पियाल मेनिन्जियल मेटास्टेसिस के 149 मामलों के पूर्वव्यापी विश्लेषण में, सबराचोनोइड कीमोथेरेपी, ईजीएफआर इनहिबिटर और डब्लूबीआरटी के बाद रोगियों के समग्र अस्तित्व में सुधार हुआ था। ऐसे मामलों की भी कुछ रिपोर्टें हैं जो दर्शाती हैं कि एएलके पुनर्व्यवस्थित पियाल मेनिन्जियल मेटास्टेसिस वाले रोगियों में, क्रिज़ोटिनिब प्लस सबराचोनोइड वाले रोगियों में मेथोट्रेक्सेट के उपयोग से इंट्राक्रैनियल घावों में सुधार हुआ है। लेकिन डेटा दुर्लभ है और कोई निष्कर्ष नहीं निकाला जा सकता।

पियाल मेनिन्जियल मेटास्टेसिस में अन्य दूसरी पीढ़ी की दवाओं की भूमिका अभी तक निर्णायक नहीं है, लेकिन वर्तमान में उपयोग की जाने वाली इंट्राक्रैनियल कीमोथेरेपी रेजिमेन प्लस एलेक्टिनिब या टायरोसिन कीनेस अवरोधक सबसे प्रभावी प्रतीत होती है।

टायरोसिन कीनेस अवरोधक प्रतिरोध के खिलाफ जवाबी हमला

कई क्रिज़ोटिनिब रोगियों में अधिग्रहित प्रतिरोध विकसित हुआ, और कई सीएनएस में विकसित हुए। क्रिज़ोटिनिब के इंट्राक्रैनियल प्रभाव को बढ़ाने का एक प्रयास खुराक में वृद्धि है। कुछ मामलों की रिपोर्ट में, मानक आहार में क्रिज़ोटिनिब की एकल खुराक को 250 मिलीग्राम से बढ़ाकर 1000 मिलीग्राम कर दिया गया है; क्रिज़ोटिनिब को 600 मिलीग्राम तक बढ़ाते हुए कुछ को अन्य दवाओं के साथ जोड़ा गया है।

खुराक बढ़ाने के उपयोग में, प्रभाव में कुछ हद तक सुधार हुआ है; इसके लिए स्पष्टीकरण यह है कि क्रिज़ोटिनिब की एक बड़ी खुराक है, और दवाओं का संयोजन अन्य दवाओं के लिए एएलके पुनर्व्यवस्था ट्यूमर की प्रभावशीलता में सुधार करता है।

वर्तमान दूसरी पीढ़ी के एएलके अवरोधक सेरिटिनिब, एलेक्टिनिब और ब्रिगेटिनिब की अधिकतम प्रभावी दर 58-70% है। अध्ययनों से पता चला है कि कुछ उत्परिवर्तन जो दूसरी पीढ़ी के टायरोसिन कीनेज अवरोधकों को प्रतिरोधी बनाते हैं, उन्हें अन्य टायरोसिन कीनेज अवरोधकों द्वारा लक्षित किया जा सकता है।

इस बात के प्रमाण हैं कि EML4-ALK का संलयन Hsp90 से संबंधित है, जो कई प्रकार के ट्यूमर के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एएलके पुनर्व्यवस्था एनएससीएलसी कोशिकाएं, जैसे गैनेटेस्पिब, एयूवाई922, रेटिसपामाइसिन, आईपीआई-504 और अन्य दवाएं, एएलके संलयन प्रोटीन के क्षरण के माध्यम से एपोप्टोसिस और ट्यूमर प्रतिगमन का कारण बन सकती हैं।

क्रिज़ोटिनिब प्लस आईपीआई-504 की संयोजन चिकित्सा पहले से ही एक बहुत ही रोमांचक ट्यूमर प्रतिगमन प्रभाव प्राप्त कर सकती है। इसके अलावा, क्रिज़ोटिनिब-प्रतिरोधी ट्यूमर कोशिकाओं ने भी एचएसपी90 अवरोधकों के प्रति निरंतर संवेदनशीलता दिखाई। वर्तमान में संबंधित चरण 1 और चरण 2 परीक्षण चल रहे हैं।

क्रिज़ोटिनिब के प्रतिरोध पर काबू पाने के लिए, डाउनस्ट्रीम या अन्य सक्रियण मार्गों की भी योजनाएँ हैं। उदाहरण के लिए, एमटीओआर, पीआई3के, आईजीएफ-1आर आदि पर संबंधित अध्ययन हैं। अगली पीढ़ी की अनुक्रमण तकनीक से अन्य दवा-विरोधी प्रौद्योगिकियों के विकास और साइक्लिन-निर्भर किनेसेस, ऑरोरा किनेसेस और एपिजेनेटिक नियामकों के खिलाफ आगे के प्रयोगों की उम्मीद है।

सीएनएस पारगम्यता या गतिविधि में सुधार करने के लिए ALK अवरोधकों को समायोजित करें

अद्वितीय गुणों वाले दूसरी पीढ़ी के एएलके अवरोधक रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकते हैं, इस प्रकार सीएनएस के भीतर खुराक बढ़ाने की समस्या को चुनिंदा रूप से हल कर सकते हैं। एक माउस मॉडल में, मस्तिष्क में X-396 की पारगम्यता क्रिज़ोटिनिब के बराबर है, X-396 सैद्धांतिक रूप से मस्तिष्कमेरु द्रव में आधे निरोधात्मक एकाग्रता के चार गुना से अधिक तक पहुंच सकता है, और मस्तिष्कमेरु द्रव में क्रिज़ोटिनिब की एकाग्रता आधे निरोधात्मक एकाग्रता का आधा है! X-396 की बढ़ी हुई प्रभावकारिता को हाइड्रोजन आयनों के साथ जोड़ा जा सकता है और ALK के साथ मिलाने पर समान सांद्रता पर इंट्राक्रैनील प्रभाव बढ़ सकता है।

X-396 वर्तमान में नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहा है ताकि यह आकलन किया जा सके कि यह चिकित्सकीय रूप से प्रभावी है या नहीं। अन्य दूसरी पीढ़ी की दवाओं की संरचना X-396 के समान है, और दवाओं के मस्तिष्कमेरु द्रव-प्लाज्मा एकाग्रता अनुपात में भी वृद्धि हुई है, जिसका इंट्राक्रैनियल ट्यूमर पर बेहतर प्रभाव पड़ेगा।

सैद्धांतिक रूप से, आणविक मात्रा को कम करके, इसकी वसा घुलनशीलता को बढ़ाकर, और रक्त-मस्तिष्क बाधा पर सामान्य प्रवाह प्रोटीन के बंधन से बचने के लिए इसे संशोधित करके सीएनएस की पारगम्यता को बढ़ाने के तरीके हैं। पी ग्लाइकोप्रोटीन के साथ खराब बंधन के कारण एलेक्टिनिब में मजबूत सीएनएस पारगम्यता है। एक अन्य दूसरी पीढ़ी का ALK अवरोधक PF-06463922 को रक्त-मस्तिष्क बाधा और ट्यूमर की सतह पर इसके बहिर्वाह से बचने और विशेष रूप से CNS और ट्यूमर के लिए पारगम्यता बढ़ाने के लिए डिज़ाइन किया गया है। सिद्धांत है
आणविक भार को कम करने, वसा की घुलनशीलता को बढ़ाने, हाइड्रोजन बांड की संख्या को बदलने के लिए।

पारगम्यता बढ़ाने के लिए रक्त-मस्तिष्क अवरोध को नियंत्रित करें

दवा मस्तिष्कमेरु द्रव की सांद्रता बढ़ाने का एक अन्य उपाय रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को बढ़ाना है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, रक्त-मस्तिष्क बाधा की एक निष्क्रिय और सक्रिय भूमिका होती है: पी ग्लाइकोप्रोटीन मुख्य कारक है जो सक्रिय रूप से पदार्थों को हटा देता है। इसलिए, समाधानों में से एक दवा के साथ पी ग्लाइकोप्रोटीन के बंधन को रोकना है।

माउस मॉडल में, एलाक्रिडार को जोड़ने से क्रिज़ोटिनिब की इंट्राक्रैनियल सांद्रता 70 घंटों के बाद 24 गुना तक हो सकती है, और प्लाज्मा एकाग्रता सामान्य है, जो इंट्राक्रैनियल अवशोषण की संतृप्ति के कारण हो सकती है। चूंकि दवाओं का संयुक्त प्रभाव अच्छा है, इसलिए मानव परीक्षणों पर विचार किया जाना चाहिए, और सेरिटिनिब और अन्य दवाओं के संयोजन में अध्ययन पर ध्यान दिया जाना चाहिए।

एक अन्य शोध दिशा वासोएक्टिव किनिन पर केंद्रित है, जैसे प्रोस्टाग्लैंडीन और नाइट्रिक ऑक्साइड के माध्यम से रक्त-मस्तिष्क बाधा को विनियमित करने के लिए किनिन एनालॉग्स का अनुप्रयोग। पशु प्रयोगों से पता चला है कि यह आहार दवा के सीएनएस सेवन को बढ़ा सकता है और समग्र अस्तित्व को बढ़ा सकता है। एएलके अवरोधकों के साथ संयुक्त वासोएक्टिव किनिन इंट्राक्रैनील शरीर को बढ़ा सकता है, और मस्तिष्कमेरु द्रव के नमूने या नैदानिक ​​​​रोग निदान के माध्यम से मात्रात्मक रूप से अध्ययन किया जा सकता है।

ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण का समायोजन

पर्याप्त सबूतों से पता चला है कि मेटास्टैटिक ट्यूमर कोशिकाएं रक्त वाहिकाओं, लसीका वाहिकाओं और बाह्य मैट्रिक्स जैसे असामान्य सूक्ष्म वातावरण पर आक्रमण करने की अधिक संभावना रखती हैं। यह असामान्य सूक्ष्म वातावरण ट्यूमर की प्रगति, मेटास्टेसिस और उपचार प्रतिरोध को बढ़ाता है, जो अधिक मेटास्टेस की ओर ले जाने वाले उत्परिवर्तन के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है।

एक सिद्धांत यह है कि स्वस्थ ऊतकों की शारीरिक स्थिति को सामान्य करने से रोगी के पूर्वानुमान में सुधार हो सकता है। सामान्यीकरण का एक मुख्य लक्ष्य अव्यवस्थित संवहनी संरचना से निपटना है। इन रक्त वाहिकाओं का संवहनी छिड़काव कम हो जाता है, जिससे लक्ष्य ऊतक तक पहुंचने वाली दवा कम हो जाती है और स्थानीय हाइपोक्सिया का कारण बनता है। हाइपोक्सिया न केवल ट्यूमर की प्रगति और मेटास्टेसिस को बढ़ाता है, बल्कि ट्यूमर के आक्रमण का भी संकेत है और रेडियोथेरेपी जैसे ऑक्सीजन-निर्भर उपचार के प्रभाव को कम करता है।

वीईजीएफ अवरोधकों का उपयोग अव्यवस्थित एंजियोजेनेसिस को कम करने और संवहनी सूक्ष्म वातावरण को बहाल करने के लिए किया गया है। माउस ग्लियोब्लास्टोमा मॉडल में, वीईजीएफ अवरोधक बेवाकिज़ुमैब हाइपोक्सिया को कम करता है और रेडियोथेरेपी के प्रभाव को बढ़ाता है। रक्त वाहिकाओं के सामान्य होने पर इस प्रकार का लाभ साइटोटॉक्सिसिटी उपचार में भी देखा जा सकता है, लेकिन ALK और VEGF अवरोधकों के संयोजन पर कोई अध्ययन नहीं किया गया है।

एएलके एनएससीएलसी मिडब्रेन रेडियोथेरेपी की भूमिका को पुनर्व्यवस्थित करता है

एएलके पुनर्व्यवस्था ट्यूमर वाले मरीजों की उम्र अपेक्षाकृत कम है, जो इंट्राक्रैनियल घावों का इलाज करते समय विचार किए जाने वाले प्रमुख मुद्दों में से एक है, क्योंकि कई मरीज़ अभी भी काम कर रहे हैं, उनके छोटे बच्चे हैं, और उन्हें अपने परिवारों की देखभाल करने की ज़रूरत है। इसके लिए संज्ञानात्मक कार्यों, विशेष रूप से महत्वपूर्ण संज्ञानात्मक कार्यों की सुरक्षा की आवश्यकता होती है।

एएलके अवरोधकों की खोज के साथ, इन रोगियों की जीवित रहने की प्रत्याशा की गणना वर्षों में की गई है, और न्यूनतम दीर्घकालिक दुष्प्रभावों के साथ दीर्घकालिक नियंत्रण को प्राथमिकता दी जानी चाहिए। एएलके पुनर्व्यवस्थित एनएससीएलसी वाले मरीज़ मस्तिष्क में मेटास्टेस होने पर भी लंबे समय तक जीवित रहते हैं, जो उपचार के उद्देश्य को सरल उपशामक से बदलकर रोगियों के जीवन की गुणवत्ता और संज्ञानात्मक कार्य को बनाए रखने में बदल देता है।

लंबे समय तक जीवित रहने के कारण, छोटे मेटास्टेस वाले रोगियों को स्टीरियोटैक्टिक रेडियोसर्जरी पर विचार करने की दृढ़ता से अनुशंसा की जाती है, क्योंकि डब्ल्यूबीआरटी स्मृति के गठन और जानकारी को याद करने को नष्ट कर देगा। बहरहाल, फैले हुए मस्तिष्क मेटास्टेसिस के लिए अभी भी WBRT की आवश्यकता होती है, जो क्षतिग्रस्त रक्त-मस्तिष्क बाधा का उपयोग करने और साथ ही मस्तिष्कमेरु द्रव की एकाग्रता को बढ़ाने के लिए लक्षित दवाओं को लागू करने का एक अवसर हो सकता है।

रेडियोथेरेपी के साथ संयुक्त क्रिज़ोटिनिब के दुष्प्रभावों पर कुछ डेटा हैं। इसलिए, इंट्राक्रानियल घावों के लिए क्रिज़ोटिनिब प्राप्त करने वाले रोगियों को रेडियोथेरेपी से पहले कम से कम 1 दिन के लिए दवा बंद कर देनी चाहिए। कुछ रोगियों में, मस्तिष्क में रेडियोथेरेपी के बाद क्रिज़ोटिनिब का फिर से उपयोग किया गया था, और यह पाया गया कि रेडियोथेरेपी के बाद एक्स्ट्राक्रानियल घावों के लिए क्रिज़ोटिनिब अभी भी प्रभावी है, जो रेडियोथेरेपी से पहले दवाओं की कम सीएनएस पारगम्यता के अनुरूप भी है।

अध्ययनों से पता चला है कि एएलके पुनर्व्यवस्था मस्तिष्क मेटास्टेसिस वाले रोगियों में रेडियोथेरेपी के बाद एएलके जंगली प्रकार के रोगियों की तुलना में जीवित रहने का समय काफी अधिक होता है। यह रक्त-मस्तिष्क बाधा की बढ़ती पारगम्यता और रेडियोथेरेपी के कुछ हफ्तों के भीतर पी-ग्लाइकोप्रोटीन अभिव्यक्ति में कमी के कारण हो सकता है। संयोजन चिकित्सा से दुष्प्रभावों के बढ़ते जोखिम के बावजूद, ALK अवरोधकों के कम दुष्प्रभावों के साथ संयुक्त चिकित्सा अध्ययन करना आसान है, और रेडियोथेरेपी के बाद बढ़ी हुई पारगम्यता को फिर से लक्षित किया जा सकता है।

जिस बिंदु पर जोर दिया जाना चाहिए वह लक्षित चिकित्सा और रेडियोथेरेपी का क्रम है। विभिन्न संबंधित अध्ययनों से पता चला है कि ALK अवरोधक निरंतर उपयोग से लाभान्वित हो सकते हैं, लेकिन विभिन्न ALK अवरोधकों की कोई तुलना नहीं है। अध्ययनों से पता चला है कि WBRT के बाद क्रिज़ोटिनिब के उपयोग से इंट्राक्रैनियल घावों के नियंत्रण में भी सुधार हो सकता है। निष्कर्ष में, डेटा से संकेत मिलता है कि रेडियोथेरेपी के बाद ALK अवरोधकों की सिफारिश की जा सकती है, और दवा प्रभावकारिता में सुधार हो सकता है।

दिशानिर्देश और भविष्य के निर्देश

प्रगति या मस्तिष्क मेटास्टेसिस के मामलों में, ऑन्कोलॉजी, रेडियोथेरेपी, न्यूरोसर्जरी आदि से संबंधित बहु-विषयक चर्चाओं पर विचार करने की आवश्यकता है। राष्ट्रीय व्यापक कैंसर उपचार नेटवर्क अनुशंसा करता है कि स्पर्शोन्मुख मस्तिष्क मेटास्टेस वाले रोगियों को अकेले क्रिज़ोटिनिब का उपयोग करने की आवश्यकता है। इंट्राक्रैनियल घावों की प्रगति के लिए, लक्षण होने पर एसआरएस या डब्लूबीआरटी पर विचार किया जाना चाहिए, इसके बाद एएलके अवरोधकों का उपयोग किया जाना चाहिए। यदि घाव का इलाज एसआरएस से किया जा सकता है, तो संपूर्ण मस्तिष्क रेडियोथेरेपी से बचने पर विचार किया जाना चाहिए ताकि संज्ञानात्मक कार्य प्रभावित न हो।

दिशानिर्देश अनुशंसा करते हैं कि क्रिज़ोटिनिब या सेरिटिनिब का उपयोग अभी भी स्पर्शोन्मुख प्रगति वाले रोगियों में किया जा सकता है। केस रिपोर्ट से संकेत मिलता है कि प्रगति-मुक्त जीवित रहने की अवधि रेडियोथेरेपी के बाद क्रिज़ोटिनिब और रेडियोथेरेपी के बीच भिन्न होती है। दूसरी पीढ़ी के एएलके अवरोधकों की प्रभावशीलता से चिकित्सकों को इन दवाओं का उपयोग करने के लिए प्रोत्साहित करना चाहिए क्योंकि रोग इंट्राक्रैनियल उपचार को बढ़ाने के लिए बढ़ता है।

एएलके अवरोधकों को लागू करते समय इंट्राक्रैनियल रिलेप्स की उच्च संभावना के कारण, मेटास्टेस की प्रगति का आकलन करने के लिए रेडियोथेरेपी के बाद लगातार एमआरआई परीक्षाओं की आवश्यकता होती है। डब्लूबीआरटी-उपचारित मेटास्टेस के लिए, हर 3 महीने में एमआरआई करने की सिफारिश की जाती है। निःसंदेह, ALK पुनर्व्यवस्था से इससे लाभ होगा।

यदि मेटास्टेसिस और अधिक बढ़ जाता है, तो चिकित्सक को उपयोग किए गए ALK अवरोधक को बदल देना चाहिए, और यदि लक्षण दिखाई देते हैं, तो उन्हें फिर से विकिरणित करना चाहिए; जोखिम-लाभ अनुपात के नजरिए से, वे अभी भी दोबारा इलाज कराना पसंद करते हैं। एएलके पुनर्व्यवस्थित इंट्राक्रैनियल घावों के लिए, यदि रेडियोथेरेपी प्लस एएलके अवरोधक प्रगति करते हैं, तो पेमेट्रेक्स्ड का संयोजन सबसे अच्छा विकल्प प्रतीत होता है।

आम दवा प्रतिरोध पर काबू पाने, सीएनएस के लिए इसकी पारगम्यता बढ़ाने और लक्ष्य तक पहुंचने के बाद इसकी बाध्यकारी शक्ति और प्रभाव में सुधार करने के लिए एएलके लक्षित अवरोधकों का संशोधन, इस संबंध में अधिक से अधिक शोध। निकट भविष्य में, सीएनएस में इन दवाओं की सांद्रता अधिक होगी और इंट्राक्रैनील दवा प्रतिरोध प्रकट होने पर इसे क्रमिक रूप से लागू किया जा सकता है।

उपलब्ध डीएनए परीक्षण तकनीकों में वृद्धि के साथ, रोगियों को दवा प्रतिरोध के तंत्र का आकलन करने के लिए बायोप्सी को दोहराने की सलाह दी जा सकती है क्योंकि वे आगे बढ़ते हैं, जो टायरोसिन कीनेस अवरोधकों के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग को निर्देशित करेगा जो अधिक प्रभावी हैं।

निष्कर्ष

सभी कैंसरों की मस्तिष्क मेटास्टेसिस दर बढ़ रही है। प्रभावकारिता बढ़ाने के कार्यक्रमों में से एक विशिष्ट कैंसर की आनुवंशिक असामान्यताओं, जैसे एएलके पुनर्व्यवस्था, के बारे में एक लेख बनाना है। रोगियों में डब्ल्यू
ITH ALK पुनर्व्यवस्थित फेफड़े के कैंसर में, क्रिज़ोटिनिब को मानक कीमोथेरेपी से बेहतर दिखाया गया है, लेकिन इंट्राक्रैनील घावों पर इसका नियंत्रण अभी भी आदर्श नहीं है। इस समस्या और क्रिज़ोटिनिब के प्रभाव से संबंधित उत्परिवर्तन के उद्भव ने कई दूसरी पीढ़ी के एंटी-एएलके एजेंटों के उद्भव को जन्म दिया है जो विभिन्न मार्गों पर कार्य करते हैं या रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को बढ़ाते हैं।

दूसरी पीढ़ी की एंटी-एएलके तैयारियों में, जैसे कि सेरिटिनिब, हालांकि पी ग्लाइकोप्रोटीन अभी भी इसे आंशिक रूप से पंप करता है, इसने इंट्राक्रैनियल घावों पर पर्याप्त नियंत्रण दिखाया है। इंट्राक्रैनियल प्रभाव दवा की प्रभावकारिता पर निर्भर करता है और रक्त मस्तिष्क बाधा पारगम्यता में अन्य अस्पष्टीकृत कारक हो सकते हैं।

क्योंकि ALK-लक्षित दवाएं अपेक्षाकृत नई हैं, मस्तिष्क मेटास्टेसिस के मामले में इस दवा और रेडियोथेरेपी के संयोजन पर अभी भी बहुत कम शोध है, लेकिन यह संयोजन चिकित्सा में महत्वपूर्ण और संभावित रूप से प्रभावी कार्यक्रमों में से एक है। निष्कर्ष में, यह स्पष्ट किया गया है कि एएलके पुनर्व्यवस्था एनएससीएलसी वाले मरीज़ नई लक्षित दवाओं से लाभ उठाने के बाद सक्रिय रूप से लंबे समय तक जीवित रह सकते हैं।

जहां तक ​​सीएनएस मेटास्टैटिक घावों के संज्ञान और कार्य का सवाल है, जीवन की गुणवत्ता और कार्यात्मक पूर्वानुमान की समस्याओं को हल करने के लिए नए उपचार विकल्पों पर और शोध की आवश्यकता है। दवा प्रतिरोध तंत्र का अध्ययन करने की भी तत्काल आवश्यकता है। बेशक, पहली बात जो मायने रखती है वह यह है कि चिकित्सकों को एनएससीएलसी रोगियों में पहली और दूसरी पीढ़ी के टायरोसिन किनसे अवरोधकों के आवेदन के लिए इष्टतम समय के साथ-साथ मस्तिष्क रेडियोथेरेपी के लिए इष्टतम समय को स्पष्ट करने के लिए मस्तिष्क मेटास्टेसिस वाले रोगियों के अध्ययन को मजबूत करना चाहिए।