लिवर कैंसर के इलाज में नवीनतम इम्यूनोथेरेपी

यकृत कैंसर

लिवर कैंसर वर्तमान में दुनिया में कैंसर से होने वाली मौतों का पांचवां सबसे आम कारण है। वर्तमान प्रथम-पंक्ति प्रणालीगत उपचार दवा मुख्य रूप से सोराफेनीब है, लेकिन आमतौर पर केवल 3 महीने के समग्र अस्तित्व को बढ़ाती है, और इसके गंभीर दुष्प्रभाव होते हैं।

2010 में, मेलेनोमा में इम्यूनोथेरेपी पहली बार सफल हुई थी। तब से, इसने इम्यूनोस्प्रेसिव अणु पीडी-1, प्रोग्राम्ड सेल डेथ-लिगैंड 1 (पीडी-एल1), और साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट-संबंधित एंटीजन 4 (सीटीएलए -4) को लक्षित किया है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को एक के बाद एक सूचीबद्ध करने के लिए मंजूरी दे दी गई है, तोड़ना विभिन्न ठोस ट्यूमर के किले के माध्यम से और हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा सहित उन्नत कैंसर के रोगियों के लिए भारी जीवित लाभ लाया।

उदाहरण के लिए, उन्नत हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा के चरण I/II प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों के डेटा से पता चलता है कि पहली पंक्ति और दूसरी पंक्ति के उपयोग के लिए टिकाऊ उद्देश्य प्रतिक्रिया दर लगभग 20% है। अन्य चेकपॉइंट अणुओं के साथ संयोजन में एंटी-पीडी-1/एंटी-पीडी-एल1 का नैदानिक ​​​​अध्ययन भी चल रहा है। प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों के अलावा, सीएआर-टी सेल एनके सेल थेरेपी और हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा एंटीजन के खिलाफ पेप्टाइड टीके सहित प्रतिरक्षा प्रणाली का उपयोग करने की अन्य रणनीतियों ने भी चरण I / II अध्ययन में प्रवेश किया है। नीचे हम व्यवस्थित रूप से सभी का जायजा लेंगे।

प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक

पीडी-1 और पीडी-एल1/पीडी-एल2

प्रतिरक्षा चौकियाँ टी कोशिका सतह के अणु हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को दबा या उत्तेजित कर सकते हैं। महत्वपूर्ण बात यह है कि वे अपनी सहनशीलता बनाए रखने और अनावश्यक या अत्यधिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को रोकने के लिए जिम्मेदार हैं।

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced यकृत कैंसर जो नेक्सावर के प्रतिरोधी हैं।

On November 9, 2018, the US FDA approved the रोग - प्रतिरक्षाचिकित्सा drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

अन्य एंटी-पीडी-1/एंटी-पीडी-एल1 इम्यूनोथेरेपी के कई नैदानिक ​​परीक्षण वर्तमान में चल रहे हैं। (कीनोट-240, एनसीटी02702401 और कीनोट-394, एनसीटी03062358) दो चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षण हैं जो प्लेसबो के साथ उन्नत एचसीसी रोगियों के लिए दूसरी पंक्ति के उपचार के रूप में कीट्रूडा की तुलना करते हैं।

इसके अलावा, कई नए प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधक टिस्लेलिज़ुमैब (एंटी-पीडी-1), कैमरेलिज़ुमैब (एंटी-पीडी-1) और ड्यूरवैलुमैब (एंटी-पीडी-एल1) का मूल्यांकन वर्तमान में दूसरी पंक्ति के उपचार प्रतिक्रिया दर के रूप में किया जा रहा है।

CTLA -4

CTLA-4 एक CD28 होमोलॉग है जो सक्रिय T कोशिकाओं पर व्यक्त किया गया है। यह अपने लिगैंड B7-1 के CD28 के लिए प्रतिस्पर्धा करके टी सेल सक्रियण को दबा देता है, जो एक इम्यूनोस्टिमुलेटरी सिग्नल प्रसारित करता है, और बदले में टी कोशिकाओं को एक निरोधात्मक संकेत भेजता है।

ट्रेमेलिमैब (टिसिमुमैब) एकमात्र एंटी-सीटीएलए-4 एंटीबॉडी है जिसे उन्नत एचसीसी के उपचार में मोनोथेरेपी या संयोजन थेरेपी के रूप में परीक्षण किया गया है। हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) से संबंधित एचसीसी वाले 20 विरेमिया रोगियों के एक छोटे पायलट नैदानिक ​​​​परीक्षण से पता चला कि न केवल एंटीट्यूमर गतिविधि की आंशिक प्रतिक्रिया दर 17.6% थी, बल्कि एंटीवायरल गतिविधि और महत्वपूर्ण वायरल लोड डाउन भी दिखाया गया था।

अन्य निरोधात्मक चौकियाँ और प्रतिरक्षा चौकियाँ

PD-1/PD-L1 और CTLA-4 के अलावा, अन्य निरोधात्मक रिसेप्टर्स भी हैं, जिनमें T सेल इम्युनोग्लोबुलिन म्यूसिन 3 (TIM-3) और लिम्फोसाइट सक्रियण जीन 3 (LAG-3) शामिल हैं। TIM-1 (NCT1) और LAG-3 (NCT03099109 और NCT3) को लक्षित करने वाली दवाओं के साथ एंटी-पीडी-03005782 / एंटी-पीडी-एल01968109 थेरेपी के संयोजन का परीक्षण पहले से ही चल रहा है।

उन्नत यकृत कैंसर के लिए संयुक्त इम्यूनोथेरेपी रणनीति

यद्यपि प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ एकल-एजेंट उपचार की प्रतिक्रिया दर सोराफेनीब की प्रतिक्रिया दर से कहीं अधिक है, लेकिन कुल मिलाकर यह अभी भी बहुत कम है (<20%)। इसलिए, क्लिनिक में, हम रोगी की प्रतिक्रिया को अधिकतम करने के लिए रणनीतियों का पता लगाना जारी रखते हैं। उदाहरण के लिए, अन्य चेकपॉइंट अवरोधकों, छोटे अणु काइनेज अवरोधकों, अन्य प्रणालीगत और स्थानीय उपचारों के साथ प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों का संयोजन।

उन्नत लीवर कैंसर के लिए डेवरुमैब (ड्यूरवैलुमैब) और टेम्लिमैटेब (ट्रेमेलिमुमैब) के संयोजन के चरण I/II परीक्षण में बिना किसी गंभीर प्रतिकूल घटना के 20% की प्रतिक्रिया दर देखी गई। प्रथम-पंक्ति उपचार के लिए इस संयोजन का एक चरण III अध्ययन (NCT03298451) वर्तमान में भर्ती किया जा रहा है।

प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों और स्थानीय उपचारों (एब्लेशन, विकिरण चिकित्सा और ट्रांसएटेरियल केमोएम्बोलाइज़ेशन (टीएसीई) सहित) के बीच तालमेल की भी जांच की जा रही है। कम उत्परिवर्तन भार और कम नए एंटीजन वाले ट्यूमर आम तौर पर कम इम्युनोजेनिक होते हैं और चेकपॉइंट अवरोधकों के लिए कोई/कम प्रतिक्रिया (या प्राथमिक प्रतिरोध) नहीं रखते हैं। स्थानीय उपचार और विकिरण चिकित्सा सूजन उत्पन्न करती है और नए एंटीजन उत्पन्न करती है जो रक्तप्रवाह में छोड़े जाते हैं। इसलिए, चेकपॉइंट अवरोधकों और स्थानीय क्षेत्र चिकित्सा के संयोजन से चेकपॉइंट अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ने की उम्मीद है।

32 रोगियों के प्रारंभिक अध्ययन में, रेडियोफ्रीक्वेंसी एब्लेशन या टीएसीई के संयोजन में टेम्लिमैटेब (ट्रेमेलिमुमैब) का उपयोग किया गया था। 25% रोगियों में आंशिक प्रतिक्रिया देखी गई है।

ग्लोबल ऑन्कोलॉजिस्ट नेटवर्क का चिकित्सा विभाग आपके संदर्भ के लिए निम्नलिखित तालिका में इम्यूनोथेरेपी चेकपॉइंट अवरोधक मोनोथेरेपी और संयोजन थेरेपी के वर्तमान नैदानिक ​​​​परीक्षणों को सूचीबद्ध करता है। जो लोग भाग लेना चाहते हैं वे प्रारंभिक मूल्यांकन के लिए चिकित्सा विभाग को कॉल कर सकते हैं।

प्रतिरक्षा कोशिका चिकित्सा

कार-टी सेल थेरेपी

काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स (सीएआर) के साथ इंजीनियर टी कोशिकाएं कुछ एंटीजन को पहचानने की क्षमता हासिल करती हैं, जो विशिष्ट कोशिकाओं (सहित अर्बुद सेल) लक्षित किया जाना है। सीएआर-टी-आधारित थेरेपी ने सीडी19-पॉजिटिव हेमेटोलॉजिकल विकृतियों का सफलतापूर्वक इलाज किया है, जिसने ठोस ट्यूमर में इसके आवेदन का मार्ग प्रशस्त किया है। HCC में, Glypican-3 (GPC3) का उपयोग आमतौर पर CAR-T थेरेपी के लिए एक लक्ष्य के रूप में किया जाता है और इन विट्रो और विवो दोनों में महत्वपूर्ण एंटीट्यूमर गतिविधि होती है। दूसरा, अल्फा-भ्रूणप्रोटीन (एएफपी), जो आमतौर पर एचसीसी में अतिप्रवाहित होता है, का उपयोग लक्ष्य के रूप में भी किया जाता है और इसमें एक शक्तिशाली एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रिया होती है। उन्नत HCC में CAR-T कोशिकाओं के अनुप्रयोग का अध्ययन करने के लिए वर्तमान में कम से कम 10 चरण I / II नैदानिक ​​परीक्षण (लगभग सभी चीन में आयोजित) हैं।

एनके सेल थेरेपी

एनके (नेचुरल किलर सेल, एनके) सबसे मजबूत कैंसर विरोधी प्रभाव वाली प्रतिरक्षा कोशिका है। सबसे शक्तिशाली स्थान यह है कि यह एंटीजन प्रस्तुति की प्रक्रिया के बिना और अन्य लोगों की रिपोर्ट के बिना सीधे और जल्दी से विदेशी निकायों (वायरल और बैक्टीरियल संक्रमण) को दूर कर सकता है। कोशिकाएँ, कैंसर कोशिकाएँ, वृद्ध कोशिकाएँ, आदि)

एनके कोशिकाएं, "आणविक गश्ती" की तरह, रक्तप्रवाह की निगरानी करती हैं। एक बार जब उन्हें विदेशी कोशिकाएं या उत्परिवर्ती कोशिकाएं मिल जाती हैं जो अपनी आत्म-पहचान (एमएचसी कहलाती हैं) खो चुकी हैं, तो एनके सेल का रिसेप्टर तुरंत एक संकेत भेजता है और लक्ष्य कोशिका झिल्ली तक पहुंच जाता है। कहने का तात्पर्य यह है कि, एनके कोशिकाओं को लड़ाई की अग्रिम पंक्ति में होना चाहिए। यह इसमें विषैले कण छोड़ता है, लक्ष्य कोशिकाओं को जल्दी से घोल देता है और कैंसर कोशिकाओं को 5 मिनट के भीतर मरने का कारण बनता है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एनके कोशिकाएं, प्रतिरक्षा प्रणाली के मुख्य भाग के रूप में, मानव शरीर में सबसे मूल्यवान जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं, लेकिन वे मानव परिधीय रक्त में बहुत दुर्लभ हैं, जो केवल 5% -10% लिम्फोसाइटों के लिए जिम्मेदार हैं। मानव यकृत में कोशिकाएं 30-50% लिम्फोसाइटों का निर्माण करती हैं। परिसंचारी एनके कोशिकाओं की तुलना में, यकृत में एनके कोशिकाओं में अद्वितीय फेनोटाइपिक विशेषताएं और कार्यात्मक विशेषताएं होती हैं, जो ट्यूमर कोशिकाओं में उच्च साइटोटोक्सिसिटी दिखाती हैं। लीवर कैंसर की घटना के दौरान, एनके कोशिकाओं का अनुपात और साइटोकिन (इंटरफेरॉन-γ) उत्पादन और साइटोटॉक्सिक गतिविधि का कार्य कम हो जाता है। इसलिए, वे उपचार जो एनके कोशिकाओं को पुनः सक्रिय करते हैं और ट्यूमर पर हमला करने के लिए उनका उपयोग करते हैं
उडे कीमोइम्यूनोथेरेपी और एनके कोशिकाओं का दत्तक प्रत्यारोपण। वर्तमान में एचसीसी रोगियों में एनके सेल-आधारित इम्यूनोथेरेपी की जांच करने वाले 7 चरण I/II नैदानिक ​​​​परीक्षण हैं, जिनमें से अधिकांश ऑटोलॉगस या एलोजेनिक एनके कोशिकाओं के दत्तक हस्तांतरण को अपनाते हैं।

पेप्टाइड टीका

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

GPC33 पेप्टाइड वैक्सीन का उपयोग करके उन्नत एचसीसी वाले 3 रोगियों के प्रारंभिक चरण I अध्ययन से पता चला कि टीका अच्छी तरह से सहन किया गया था, 1 रोगी को आंशिक छूट (3%) थी, और 19 रोगियों को 2 महीने (58%) में स्थिर बीमारी थी। विशिष्ट GPC3 वैक्सीन लगाने के बाद नब्बे प्रतिशत रोगियों में साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट प्रतिक्रिया विकसित हुई, जो समग्र अस्तित्व से जुड़ी थी। GPC3 पेप्टाइड वैक्सीन और अन्य उपचारों के संयोजन उपयोग की वर्तमान में और खोज की जा रही है।

लीवर कैंसर रोगियों के लिए शब्द

हमने हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा के उपचार में एक नए युग में प्रवेश किया है, जिसमें प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों पर आधारित रणनीतियाँ जल्द ही आधार बन जाएंगी, या तो मोनोथेरेपी के रूप में या अन्य चेकपॉइंट अवरोधकों और काइनेज अवरोधकों के साथ संयोजन में। इसके अलावा, नए इम्यूनोथेरेपी अनुसंधान और विकास ने उन्नत रोगियों के लिए अधिक आशा और उपचार विकल्प भी लाए हैं। चूँकि बहुत सारे नैदानिक ​​परीक्षण हैं, इसलिए उन्हें इस लेख में एक-एक करके प्रस्तुत करना असंभव है।