What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced फेफड़ों की छोटी कोशिकाओं में कोई कैंसर नहीं in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर के लिए लक्षित चिकित्सा प्रतिरोधी क्यों है?
लक्षित दवा प्रतिरोध को आमतौर पर प्राथमिक प्रतिरोध और द्वितीयक प्रतिरोध में विभाजित किया जाता है।
1. प्राथमिक दवा प्रतिरोध: रोगी के स्वयं के ईजीएफआर लक्ष्य उत्परिवर्तन को संदर्भित करता है, लेकिन केआरएएस जीन उत्परिवर्तन की प्राकृतिक उपस्थिति के कारण, जियफिटिनिब और एर्लोटिनिब हाइड्रोक्लोराइड टैबलेट और अन्य लक्षित दवाएं प्रभावी नहीं हैं, 3 महीने के उपयोग के बाद, दवा प्रतिरोध होता है।
2. माध्यमिक दवा प्रतिरोध: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the अर्बुद produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर के लिए लक्षित चिकित्सा का औषधि प्रतिरोध तंत्र
There are currently three specific mechanisms for non-small cell फेफड़ों का कैंसर drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. यह कैसे आंका जाए कि गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर के रोगियों में दवा प्रतिरोध है या नहीं?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. जिन रोगियों में दवा प्रतिरोध विकसित हो सकता है, उनके लिए नियमित समीक्षा के लिए अस्पताल जाना सबसे अच्छा तरीका है। ट्यूमर मार्करों और इमेजिंग परीक्षण द्वारा निर्धारित करें कि लक्षित दवा प्रतिरोधी है या नहीं।
4. रोगी में दवा प्रतिरोध विकसित होने के बाद, डॉक्टर आमतौर पर दूसरी बायोप्सी की सिफारिश करते हैं, इसका क्या मतलब है?
सामान्यतया, फेफड़ों के कैंसर से पीड़ित सभी मरीज़ जो ईजीएफआर-टीआरआई दवाएं लेते हैं और रोग बढ़ता है, उन्हें दूसरी बायोप्सी से गुजरना चाहिए।
1. यह निर्धारित करने के लिए कि क्या यह नया प्राथमिक कैंसर है या कैंसर की पुनरावृत्ति है, पैथोलॉजिकल डायग्नोसिस को फिर से साफ़ करें।
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. यदि गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर की पहली पीढ़ी के टीकेआई लक्षित उपचार के बाद दवा प्रतिरोध दिखाई देता है तो मुझे क्या करना चाहिए?
ईजीएफआर-टीकेआई की पहली पीढ़ी में जियफिटिनिब, एर्लोटिनिब और इकोटिनिब शामिल हैं।
एनसीसीएन दिशानिर्देशों के अनुसार, ईजीएफआर-टीकेआई प्रतिरोध की पहली पीढ़ी के बाद पहली बार T790M उत्परिवर्तन परीक्षण की सिफारिश की जाती है। क्या रोगी में लक्षण हैं, क्या मस्तिष्क में मेटास्टेसिस है, क्या स्थानीय प्रगति है या एकाधिक प्रगति है, इसके अनुसार अलग-अलग रणनीतियाँ अपनाई जाती हैं।
1. सकारात्मक T790M वाले रोगियों के लिए: first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. T790M-नकारात्मक रोगियों के लिए: कीमोथेरेपी दी जा सकती है, या रोग - प्रतिरक्षाचिकित्सा may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. उन रोगियों के लिए जो दवा प्रतिरोध के बाद लक्षण रहित हैं: टीकेआई उपचार की एक पीढ़ी तक स्थानीय उपचार लिया जा सकता है या जारी रखा जा सकता है। केवल मस्तिष्क मेटास्टेस वाले रोगियों के लिए, स्थानीय उपचार पर विचार किया जा सकता है, और ईजीएफआर-टीकेआई की पहली पीढ़ी का उपयोग जारी रखा जा सकता है।
6. ओसिमर्टिनिब लेने के कितने समय बाद दवा प्रतिरोध विकसित हो जाएगा?
ओसिमर्टिनिब तीसरी पीढ़ी की ईजीएफआर-टीकेआई लक्षित दवा है जिसकी औसत दवा प्रतिरोध अवधि लगभग 11 महीने है। हालाँकि, नैदानिक अनुप्रयोगों में, कई रोगियों में ओसिमर्टिनिब लेने के दो या तीन साल बाद प्रतिरोध उत्परिवर्तन भी विकसित होता है, इसलिए ऑक्सीटिनिब प्रतिरोध समय की विशिष्ट स्थिति व्यक्ति से दूसरे व्यक्ति में भिन्न होती है।
7. ओसिमर्टिनिब का दवा प्रतिरोध तंत्र क्या है?
ओसिमर्टिनिब का दवा प्रतिरोध तंत्र बहुत जटिल है, जिसमें C797S उत्परिवर्तन, MET प्रवर्धन / RET पुनर्व्यवस्था / ROS-1 पुनर्व्यवस्था, HER-2 प्रवर्धन, BRAF उत्परिवर्तन, RAS उत्परिवर्तन, FGFR1 उत्परिवर्तन, छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में रूपांतरण, कोई आनुवंशिक उत्परिवर्तन नहीं है, आदि शामिल हैं, और विभिन्न दवा प्रतिरोध तंत्रों के लिए बाद की दवा के नियम अलग-अलग हैं।
1. ईजीएफआर जीन उत्परिवर्तन फिर से: ईजीएफआर796 और 797 उत्परिवर्तन 24.7% के लिए जिम्मेदार हैं, ईजीएफआर 792 उत्परिवर्तन 10.8% के लिए जिम्मेदार हैं, ईजीएफआर 718 और 719 उत्परिवर्तन 9.7%-ईजीएफआर जीन के लिए जिम्मेदार हैं, पुन: प्रतिरोधी उत्परिवर्तन, सभी रोगियों के 45% के लिए जिम्मेदार हैं, जो देश के आधे के करीब है।
2. अन्य जीन उत्परिवर्तन: जिसमें PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS आदि शामिल हैं। विभिन्न प्रकार के सामान्य और असामान्य फेफड़ों के कैंसर चालक जीन शामिल हैं और अधिक बिखरे हुए हैं।
3. लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर में परिवर्तित हो गया।
8. दवा प्रतिरोध के लिए ऑक्सीटिनिब लक्षित चिकित्सा के बाद क्या करें?
विभिन्न प्रतिरोध जीनों के लिए, प्रारंभिक समाधान इस प्रकार है:
1. ट्रिपल म्यूटेशन (C797S / T790M / 19-del) के मामले में, बुगाटिनिब के चयन का प्रभाव ओसिमर्टिनिब / जियफिटिनिब से बेहतर है, और प्रभाव C797S और T790M के स्थानिक स्थान से प्रभावित नहीं होता है। (1) बुगाटिनिब को एंटी-ईजीएफआर वर्ग (सेटक्सिमैब / पैनिटुमैब) के साथ मिलाकर ट्रिपल म्यूटेशन के चिकित्सीय प्रभाव को बढ़ाया जा सकता है, और दो दवाओं का संयोजन एक सहक्रियात्मक प्रभाव निभा सकता है; (2) सेलुमेटिनिब (सिमेटिनिब) के साथ संयुक्त बुगाटिनिब C797एस उत्परिवर्तन के कारण होने वाले ओसिमर्टिनिब के प्रतिरोध को दूर करने में सक्षम हो सकता है।
2. ईजीएफआर सी797एस की ट्रांस-व्यवस्था के लिए, पहली पीढ़ी की लक्षित दवाओं को तीसरी पीढ़ी की लक्षित दवाओं के साथ संयोजित करने पर विचार करें, जैसे ओसिमर्टिनिब को जियफिटिनिब/एर्लोटिनिब के साथ संयोजित करें। सीआईएस-संरेखण के लिए, आप कर सकते हैं
बुगाटिनिब + वीईजीएफ लक्षित दवाएं चुनें।
3. यदि केवल C79CS उत्परिवर्तन है, तो आप पहली पीढ़ी के ईजीएफआर अवरोधक, जैसे जियफिटिनिब, एर्लोटिनिब, इकोटिनिब का उपयोग कर सकते हैं।
4. एमईटी प्रवर्धन से पता चलता है कि ओसिमर्टिनिब को एमईटी अवरोधकों (कैमेटिनिब, क्रिज़ोटिनिब, सवोलिटिनिब, आदि) के साथ जोड़ा जाता है। बीआरएफ उत्परिवर्तन से पता चलता है कि ओसिमर्टिनिब बीआरएफ अवरोधकों (डालाफिनिब + ट्रैमेटिनिब) के साथ संयुक्त है। आरईटी उत्परिवर्तन ने सुझाव दिया कि ओसिमर्टिनिब को काबोटिनिब के साथ जोड़ा गया है, और निश्चित रूप से ओसिमर्टिनिब को BLU-667 के साथ जोड़ा जाना बेहतर है।
यह अनुशंसा की जाती है कि ऑक्सीटिनिब प्रतिरोध के बाद, आनुवंशिक परीक्षण फिर से करना सबसे अच्छा है, और उपचार में बेहतर सहायता के लिए उत्परिवर्तन लक्ष्य के अनुसार उचित लक्षित दवा का चयन करें। लक्षित दवाओं की संयोजन चिकित्सा के लिए किसी पेशेवर चिकित्सक से परामर्श करना सबसे अच्छा है।
9. गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर लक्षित दवाओं के दुष्प्रभाव
आणविक लक्षित दवाओं का लक्ष्य स्पष्ट है, लेकिन इसका मतलब यह नहीं है कि कोई नैदानिक प्रतिकूल प्रतिक्रिया नहीं होगी। लक्षित दवाओं की प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं जैसे दस्त, प्रोटीनुरिया, उच्च रक्तचाप, मुँहासे जैसे दाने और हृदय रोग सर्वविदित हैं। हालाँकि लक्षित दवाएँ पारंपरिक साइटोटॉक्सिक दवाओं की तुलना में कम हैं, फिर भी उन्हें कम करके नहीं आंका जा सकता है। कुछ दुर्लभ प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं का नैदानिक निदान के कारण निदान करना अक्सर मुश्किल होता है, जिसके अक्सर गंभीर परिणाम होते हैं।
उदाहरण के लिए, एर्लोटिनिब उपचार स्पर्शोन्मुख यकृत ट्रांसएमिनेस उन्नयन का कारण बन सकता है, और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव शायद ही कभी रिपोर्ट किया जाता है, जबकि जियफिटिनिब एक छोटा अणु एंटी-ईजीएफआर लक्षित थेरेपी है, हालांकि इसका चयापचय मुख्य रूप से यकृत होता है, लगभग 4% प्रोटोटाइप और मेटाबोलाइट्स के रूप में गुर्दे द्वारा साफ किया जाता है, और चिकित्सकीय रूप से तीव्र गुर्दे की विफलता का खतरा होता है, जो दवा वापसी के बाद सुधार होता है। लक्षित दवा चिकित्सा में, जितना संभव हो सके गंभीर और यहां तक कि घातक प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं से बचा जाना चाहिए। प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं उपचार में रोगी के विश्वास को प्रभावित करेंगी। गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं उपचार प्रक्रिया को बाधित कर सकती हैं।
