En Févrierry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed Thérapie par cellules CAR T. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-directed Thérapie par cellules CAR T has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank a déclaré: "Il y a une pénurie de thérapies curatives administrées après une rechute chronique." Compte tenu du mauvais pronostic des patients qui rechutent après avoir reçu des thérapies à la carnitine, il existe une demande urgente non satisfaite pour de nouvelles thérapies.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell lymphome non hodgkinien were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, la leucémie lymphocytaire chronique/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
Sur 41 patients inscrits, le produit CAR T-cell a été fabriqué avec succès pour 38 (95%), car 2 avaient des cellules T insuffisantes pour la leucaphérèse. La durée moyenne entre la leucaphérèse et la perfusion était de 18 jours.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular lymphome. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
La durée médiane de suivi pour tous les patients était de 18.4 mois (intervalle : 1.5-38.6), moment auquel le TRG était de 68 % et le taux de RC était de 53 %. La SSP médiane était de 2.9 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1.7-NR) et la SG médiane était de 22.5 mois (IC à 95 %, 8.3-NR).
Au niveau de dose 1 (n = 29), les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 14.1 mois (intervalle : 1.5-38.6), démontrant un TRG de 66 % et un taux de RC de 52 %. La survie médiane sans progression était de 3.0 mois (IC à 95 %, 1.6-NR) et la survie globale médiane était de NR (IC à 95 %, 8.3-NR).
Au niveau de dose 2 (n = 9), le suivi médian était de 27.1 mois (intervalle : 24.7-33.5), l'ORR était de 78 % et le taux de RC était de 55 %. La SSP médiane était de 2.6 mois (intervalle de confiance à 95 % : 1.3-NR) et la SG médiane était de 22.5 mois (intervalle de confiance à 95 % : 5.5-NR).
Seul 1 des 20 patients ayant obtenu une RC avait rechuté à la date limite des données, ce qui indique que les RC sont durables. Au troisième mois, tous les patients qui avaient progressé dans le traitement l'avaient fait.
Chez 95% des patients, syndrome de libération de cytokines was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Un patient au niveau de dose 2 est décédé d'une septicémie au jour 40, et un patient a développé une myélodysplasie/leucémie myéloïde aiguë liée au traitement sans signe de rechute du LBCL 11 mois après avoir reçu un traitement dirigé contre le CD22.
Le niveau de dose recommandé pour la phase 2 a été déterminé à 1.
Des informations publiées précédemment détaillaient le traitement des trois premiers patients.
Les deux patients présentaient des caractéristiques à haut risque et avaient reçu au moins cinq lignes de traitement antérieures, y compris une thérapie CAR T-cell dirigée contre CD19. L'un des patients avait déjà reçu deux thérapies CAR T-cell, dont la seconde ciblait CD19 et CD20. Les trois patients ont obtenu une RC, le patient 3 obtenant une RC au jour 28. Les RC ont été conservées pendant plus de trois ans.
Frank a également noté que "la propagation de CAR22 est dix fois plus grande et plus persistante que CAR19".
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
Bibliographie
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B lymphome cellulaire who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. La thérapie CAR T-cell dirigée par CD22 induit des rémissions complètes dans le lymphome à grandes cellules B réfractaire à CAR dirigé par CD19. Du sang. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
