در فوریهry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed سلول درمانی T با CAR. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-directed سلول درمانی T با CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
فرانک اظهار داشت: «کمبود درمان‌های درمانی پس از عود مزمن وجود دارد». با توجه به پیش آگهی ضعیف بیمارانی که پس از دریافت درمان های کارنیتین عود می کنند، تقاضای فوری برای درمان های جدید برآورده نشده وجود دارد.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell لنفوم غیر هوچکین were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, لوسمی لنفوسیتی مزمن/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
از 41 بیمار ثبت نام شده، محصول CAR T-cell با موفقیت برای 38 نفر (95%) ساخته شد، زیرا 2 نفر سلول های T کافی برای لکافرزیس نداشتند. میانگین مدت زمان بین لوکافرزیس و انفوزیون 18 روز بود.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular لنفوم. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
میانگین زمان پیگیری برای همه بیماران 18.4 ماه (محدوده: 1.5-38.6) بود که در آن نقطه ORR 68٪ و نرخ CR 53٪ بود. میانگین PFS 2.9 ماه (95% فاصله اطمینان [CI]، 1.7-NR) و سیستم عامل میانه 22.5 ماه (95% CI، 8.3-NR) بود.
در سطح دوز 1 (تعداد = 29)، بیماران به طور متوسط 14.1 ماه (محدوده 1.5-38.6) پیگیری شدند که نشان دهنده یک ORR 66٪ و نرخ CR 52٪ بود. میانگین بقای بدون پیشرفت 3.0 ماه (95% فاصله اطمینان (CI)، 1.6-NR) و میانگین بقای کلی NR (95% فاصله اطمینان (CI، 8.3-NR)) بود.
در سطح دوز 2 (n = 9)، میانگین پیگیری 27.1 ماه (محدوده: 24.7-33.5)، ORR 78٪ و میزان CR 55٪ بود. میانگین PFS 2.6 ماه (95% فاصله اطمینان: 1.3-NR) و OS میانه 22.5 ماه (95% فاصله اطمینان: 5.5-NR) بود.
تنها 1 نفر از 20 بیمار که به CR دست یافتند تا زمان قطع داده ها عود کرده بودند، که نشان می دهد CR ها بادوام هستند. در ماه سوم، تمام بیمارانی که در درمان پیشرفت کرده بودند، این کار را انجام دادند.
در 95٪ بیماران ، سندرم رهش سیتوکین was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتیک.
یک بیمار در سطح دوز 2 بر اثر سپسیس در روز 40 درگذشت و یک بیمار 11 ماه پس از دریافت درمان با هدایت CD22 بدون شواهدی از عود LBCL به میلودیسپلازی/لوسمی حاد میلوئیدی مرتبط با درمان مبتلا شد.
سطح دوز توصیه شده برای فاز 2 1 تعیین شد.
اطلاعات منتشر شده قبلی جزئیات درمان سه بیمار اول را شرح می دهد.
هر دو بیمار دارای ویژگی‌های پرخطر بودند و حداقل پنج خط درمانی قبلی، از جمله درمان سلول‌های T-CAR با هدایت CD19 را دریافت کرده‌اند. یکی از بیماران قبلاً دو روش درمانی با سلول T CAR دریافت کرده بود که مورد دوم CD19 و CD20 را هدف قرار داده بود. هر سه بیمار CR به دست آوردند، با بیمار 3 دستیابی به CR در روز 28. CRs برای بیش از سه سال نگه داشته شد.
فرانک همچنین خاطرنشان کرد که "گسترش CAR22 ده برابر بیشتر و پایدارتر از CAR19 است."
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
منابع
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B لنفوم سلول who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. بیرد جی اچ، فرانک ام جی، کریگ جی، و همکاران. درمان با سلول T CAR با هدایت CD22 باعث بهبودی کامل در لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به CAR با هدایت CD19 می شود. خون 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
