Cáncer de pulmón de células no pequeñas y metástasis cerebral
Anteriormente, las metástasis cerebrales del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) tenían un mal pronóstico, con una mediana de supervivencia de 7 meses. Pero las mutaciones específicas de tumores han desencadenado una ola de terapias dirigidas para estas metástasis cerebrales y pueden mejorar el tiempo de supervivencia general. El reordenamiento de ALK se puede observar en alrededor del 2% al 7% del NSCLC, por lo que se ha convertido en un objetivo terapéutico para el NSCLC avanzado. Los profesores Zhang Isabella y Lu Bo de Estados Unidos publicaron recientemente una reseña relacionada en The Lancetonology, que ahora se presenta de la siguiente manera:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mecanismo.
Los inhibidores de ALK de segunda generación tienen un mejor control de las lesiones intracraneales, pero son inconsistentes, lo que nos obliga a explorar otras opciones de tratamiento. Este artículo es una revisión del papel de ALK en la metástasis del SNC, la terapia dirigida a ALK de las lesiones intracraneales y la resistencia a los tratamientos actuales.
El papel de la barrera hematoencefálica
La barrera hematoencefálica protege al cerebro de la penetración de sustancias tóxicas, pero también dificulta que la medicación sistémica llegue al parénquima cerebral. Desde la perspectiva del bloqueo, la barrera hematoencefálica tiene varias características: por ejemplo, la estrecha conexión continua entre las células endoteliales y la estructura de soporte compleja que incluye pericitos y astrocitos puede regular la barrera hematoencefálica a través de la permeabilidad paracrina; alta resistencia, alrededor de 100 veces la de los capilares periféricos, bloqueando selectivamente algunas moléculas polares.
Parte del tratamiento sistémico que atraviesa la barrera hematoencefálica es expulsado por transportadores de eflujo. Los transportadores de eflujo más comunes son la glicoproteína P, la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1-6, ABCG2.
En el caso de metástasis, se altera la integridad de la barrera hematoencefálica. En este momento, la estructura vascular allí se parece más a la estructura vascular del tejido que origina el tumor, y la unión estrecha dañada aparece como una vasculatura altamente permeable. Las estrategias para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica incluyen la destrucción física de su barrera mediante radioterapia, agentes hipertónicos, ultrasonido de haz de alta intensidad y análogos de bradicinina.
Programas más específicos relacionados con los inhibidores de ALK pueden inhibir el bombeo del fármaco y transportarlo de manera más eficiente al parénquima cerebral y a las células tumorales.
Reordenamiento ALK
Las translocaciones relacionadas con el gen ALK se pueden encontrar en aproximadamente el 2-7% de los NSCLC, la más común es la translocación EML4-ALK. El reordenamiento conduce a la autofosforilación y la activación continua de ALK, activando así la cascada de señalización de RAS y PI3K (ver recuadro). La activación de RAS puede resultar en características tumorales más agresivas y peor pronóstico clínico.
ALK rearrangement of cáncer de pulmón de células no pequeñas targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Al igual que los pacientes con mutaciones de EGFR, los pacientes con reordenamiento de ALK pueden ser más jóvenes, fumar menos o no fumar que los pacientes de tipo salvaje, y casi todos son NSCLC de tipo adenocarcinoma.
Varios estudios han evaluado la importancia pronóstica del reordenamiento de ALK en el NSCLC, pero los resultados son mixtos. Los estudios han demostrado que el NSCLC reordenado con ALK duplica el riesgo de progresión o recurrencia de la enfermedad a los 5 años y promueve metástasis múltiples. Los pacientes con reordenamiento de ALK tienen más metástasis cuando se diagnostican y el riesgo de metástasis en el pericardio, la pleura y el hígado es mayor. También hay estudios que afirman que el reordenamiento de ALK y los pacientes de tipo salvaje son similares en términos de recaída, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general; También hay estudios que muestran que el reordenamiento de ALK mejora la supervivencia general en pacientes con NSCLC en estadio I-III.
En cuanto a si es más probable que el NSCLC por reordenamiento de ALK se transfiera al cerebro, los datos son muy variables. Los estudios han encontrado que el 3% de los pacientes con metástasis cerebral de NSCLC pueden ver la translocación de ALK y el 11% puede ver la amplificación. Este estudio muestra que el número de copias del gen ALK en metástasis tiende a aumentar, lo que puede deberse a la ventaja selectiva de las células tumorales de translocación de ALK durante la metástasis.
El papel del crizotinib en la metástasis cerebral
El crizotinib de Pfizer es un inhibidor de molécula pequeña aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el NSCLC de progresión del reordenamiento de ALK, dirigido a las tirosina quinasas ALK, MET y ROS. Al inhibir las tirosina quinasas ALK y MET, el crizotinib puede inhibir la fosforilación de tirosina de la ALK activada.
Varios estudios que incluyen la comparación de crizotinib con regímenes de quimioterapia estándar para pacientes con CPCNP avanzado progresivo con reordenamiento de ALK han demostrado que el primero tiene una mejor supervivencia libre de progresión, eficiencia tumoral y calidad de vida en general. Otros estudios han demostrado que la tasa efectiva intracraneal objetiva global y la tasa de control de la enfermedad de crizotinib a las 12 semanas fueron 18% y 56%, respectivamente; el tiempo medio de progresión intracraneal después de la aplicación de este fármaco en pacientes no tratados previamente fue de 7 meses. El control de las lesiones intracraneales a las 12 semanas fue cercano al de las lesiones sistémicas.
La eficacia general y la duración del control de los pacientes que se habían sometido previamente a radioterapia intracraneal habían mejorado. La tasa efectiva intracraneal general fue del 33%, la tasa de control de la enfermedad a las 12 semanas fue del 62% y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 13.2 meses. Es importante que los pacientes que continúan usando crizotinib hayan progresado, pero su tiempo de supervivencia general es más largo que aquellos que no continuaron usando el fármaco durante la progresión.
Recientemente, el crizotinib como un ensayo de fase 3 de tratamiento de primera línea incluyó a 79 pacientes que se habían sometido previamente a radioterapia por metástasis cerebrales y encontró que el tiempo medio para la progresión intracraneal era equivalente al del grupo de quimioterapia. El punto importante de este estudio es que todos los pacientes fueron tratados primero con radioterapia, y el estudio PROFILE anterior mostró que la radioterapia puede mejorar la eficacia y, por lo tanto, enfatizó excesivamente el efecto intracraneal causado por crizotinib solo.
El conocimiento relacionado sobre la metástasis cerebral por reordenamiento de ALK proviene de informes de casos y análisis de subgrupos de ensayos clínicos. Al analizar estos datos, es importante juzgar las características de los pacientes como se describe en el reporte de caso, porque muchos estudios han incluido varios casos sin distinción: metástasis sintomáticas y asintomáticas, pretratamiento Múltiples tratamientos como radioterapia, diferentes medicamentos y diferentes seguimientos. En el estudio de los inhibidores de ALK de segunda generación, también es necesario distinguir si el crizotinib se ha utilizado anteriormente.
Los datos indican que la eficacia intracraneal de crizotinib varía. Muchos pacientes muestran una remisión parcial o completa de las lesiones extracraneales, pero los tumores del SNC han progresado y, por lo tanto, deben someterse a quimioterapia o considerar el tratamiento
se de medicamentos de segunda generación.
Aunque el crizotinib es generalmente eficaz, la mayoría de los pacientes con CPCNP con reordenamiento de ALK todavía tendrán metástasis o progresión durante el tratamiento. Los primeros estudios han demostrado que el SNC es el principal sitio de fracaso del tratamiento durante el tratamiento con crizotinib en casi la mitad de los pacientes. Estudios recientes han demostrado que el fracaso del tratamiento del SNC se observa en el 70% de los pacientes. Esto se debe a la escasa permeabilidad del crizotinib en el SNC, pero también a la difusión pasiva limitada y al bombeo activo de la glicoproteína P.
Un estudio ha determinado la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo durante el tratamiento con crizotinib en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón reordenado con ALK: 0.617 ng / ml, mientras que la concentración en suero es de 237 ng / ml. La explicación de la progresión de las lesiones del SNC es que el proceso de metástasis es más agresivo que el tumor primario o mutaciones en el dominio de unión a crizotinib.
El papel de los inhibidores de ALK de segunda generación en la metástasis cerebral
El ceritinib de Novartis es un inhibidor de tirosina quinasa específico de ALK de segunda generación aprobado por la FDA, y también se dirige al IGF-1R, el receptor de insulina y ROS1. A través de otras vías, ceritinib inhibe la autofosforilación de ALK y la vía STAT3 posterior. En un estudio de fase 1, la tasa efectiva de pacientes sin crizotinib fue del 62%. En vista de esto, se están desarrollando y ejecutando dos estudios de fase 2.
El alectinib de Roche ya ha recibido la aprobación de la FDA por su gran avance en el tratamiento. Los estudios han encontrado que en pacientes con CPCNP con reordenamiento de ALK que no han sido tratados con crizotinib, la tasa efectiva de alectinib es del 93.5% (43/46 casos), y el estudio de fase 3 pertinente está actualmente en curso.
Los estudios de farmacología preclínica ya han demostrado que el alectinib tiene una mejor permeabilidad del fármaco en el SNC que el crizotinib y que la concentración del fármaco en el SNC es del 63 al 94% de la concentración sérica. Esto puede deberse a que alectinib es diferente de crizotinib y ceritinib, la glicoproteína P no tiene ningún efecto sobre él y no puede excretarse activamente del entorno intracraneal.
En un estudio de pacientes resistentes a crizotinib, 21 de los 47 pacientes incluidos eran metástasis cerebrales asintomáticas o pacientes con metástasis cerebrales pero sin tratamiento, 6 pacientes lograron remisión completa después de alectinib, 5 un paciente logró remisión parcial y ocho pacientes tenían tumores estables.
En este estudio, a 5 pacientes se les midió el líquido cefalorraquídeo y encontraron que había una relación lineal entre la concentración de fármaco no conjugado en suero y líquido cefalorraquídeo. Se especula que la concentración más baja en el líquido cefalorraquídeo es de 2.69 nmol / L, que supera la mitad de la concentración inhibidora de los inhibidores de ALK informada anteriormente. En la segunda fase del estudio, 14 pacientes que no recibieron crizotinib fueron tratados con alectinib y 9 pacientes sobrevivieron sin progresión durante más de 12 meses.
Otro tratamiento revolucionario aprobado por la FDA, el brigatinib de ARIAD Pharmaceuticals no solo inhibe la ALK, sino que también se dirige a EGFR y ROS1. Un estudio sobre el fármaco encontró que 16 de los pacientes resistentes a crizotinib ya habían tenido metástasis intracraneal cuando comenzaron el fármaco, y 4 de estos 5 pacientes mostraron imágenes después de tomar el fármaco. eficaz.
Hay pocos estudios sobre la actividad del SNC de los inhibidores de la tirosina quinasa de primera y segunda generación, pero hay ensayos de fase 3 aleatorizados multicéntricos.
El papel de los inhibidores de ALK en la metástasis pial
Existen pocos estudios sobre la metástasis meníngea pial en las lesiones por reordenamiento de ALK debido al mal pronóstico general y la dificultad de cuantificar el efecto terapéutico. Algunas personas estudiaron 125 casos de metástasis meníngea pial de NSCLC y encontraron que la supervivencia general después de la radioterapia total del cerebro (WBRT) no mejoró, pero el tiempo de supervivencia después de la quimioterapia subaracnoidea fue más largo.
En un análisis retrospectivo de 149 casos de metástasis meníngea pial de NSCLC, se mejoró la supervivencia general de los pacientes después de la quimioterapia subaracnoidea, los inhibidores de EGFR y WBRT. También hay pocos informes de casos que muestren que en pacientes con metástasis meníngeas piales con reordenamiento de ALK, las lesiones intracraneales en pacientes con crizotinib más el uso subaracnoideo de metotrexato han mejorado. Pero los datos son escasos y no se pueden sacar conclusiones.
El papel de otros fármacos de segunda generación en la metástasis meníngea pial aún no es concluyente, pero el régimen de quimioterapia intracraneal que se utiliza actualmente más alectinib o inhibidores de la tirosina cinasa parece ser el más eficaz.
Contraataque contra la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa
Muchos pacientes con crizotinib desarrollaron resistencia adquirida y muchos ocurrieron en el SNC. Un intento de mejorar el efecto intracraneal de crizotinib es el aumento de la dosis. En algunos informes de casos, la dosis única de crizotinib se ha aumentado de 250 mg a 1000 mg en el régimen estándar; algunos se han combinado con otros medicamentos mientras se aumenta el crizotinib a 600 mg.
En el uso de dosis crecientes, el efecto se ha mejorado hasta cierto punto; la explicación de esto es que el crizotinib tiene una dosis alta y la combinación de fármacos mejora la eficacia de los tumores con reordenamiento de ALK para otros fármacos.
Los inhibidores de ALK de segunda generación actuales, seritinib, alectinib y brigatinib, tienen una tasa efectiva máxima de 58-70%. Los estudios han demostrado que ciertas mutaciones que hacen resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación pueden ser el objetivo de otros inhibidores de la tirosina quinasa.
Existe evidencia de que la fusión de EML4-ALK está relacionada con Hsp90, que juega un papel importante en el crecimiento de muchos tipos de tumores. Las células de NSCLC con reordenamiento de ALK, como ganetespib, AUY922, retispamicina, IPI-504 y otros fármacos, pueden causar apoptosis y regresión tumoral a través de la degradación de la proteína de fusión ALK.
La terapia de combinación de crizotinib más IPI-504 ya puede lograr un efecto de regresión tumoral muy emocionante. Además, las células tumorales resistentes a crizotinib también mostraron una sensibilidad sostenida a los inhibidores de Hsp90. Actualmente hay ensayos relacionados de Fase 1 y Fase 2.
Para superar la resistencia del crizotinib, también hay planes para vías de activación posteriores o de otro tipo. Por ejemplo, existen estudios relacionados sobre mTOR, PI3K, IGF-1R, etc. Se espera que la tecnología de secuenciación de próxima generación desarrolle otras tecnologías antidrogas y nuevos experimentos contra quinasas dependientes de ciclina, aurora quinasas y reguladores epigenéticos.
Ajustar los inhibidores de ALK para mejorar su permeabilidad o actividad en el SNC
Los inhibidores de ALK de segunda generación con propiedades únicas pueden cruzar la barrera hematoencefálica, resolviendo así selectivamente el problema de aumentar la dosis dentro del SNC. En un modelo de ratón, la permeabilidad de X-396 en el cerebro es equivalente a crizotinib, X-396 teóricamente puede alcanzar más de cuatro veces la mitad de la concentración inhibitoria en el líquido cefalorraquídeo y la concentración de crizotinib en el líquido cefalorraquídeo es la mitad de la mitad de la concentración de inhibición! La mayor eficacia de X-396 se puede combinar con iones de hidrógeno y un mayor efecto intracraneal a la misma concentración cuando se combina con ALK.
X-396 se encuentra actualmente en ensayos clínicos para evaluar si es clínicamente eficaz. La estructura de otros fármacos de segunda generación es similar a la del X-396, y la relación de concentración de líquido cefalorraquídeo-plasma de los fármacos también ha aumentado, lo que tendrá un mejor efecto sobre los tumores intracraneales.
En teoría, hay formas de aumentar la permeabilidad del SNC reduciendo el volumen molecular, aumentando su solubilidad en grasas y modificándolo para evitar la unión a proteínas de eflujo comunes en la barrera hematoencefálica. El alectinib tiene una fuerte permeabilidad al SNC debido a su escasa unión a la glicoproteína P. Otro inhibidor de ALK de segunda generación, PF-06463922, está diseñado para evitar su salida en la barrera hematoencefálica y la superficie del tumor y, específicamente, aumentar la permeabilidad al SNC y al tumor. El principio es
para reducir el peso molecular, aumentar la solubilidad de las grasas, se modificó el número de enlaces de hidrógeno.
Regular la barrera hematoencefálica para aumentar la permeabilidad.
Otra solución para aumentar la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Como se mencionó anteriormente, la barrera hematoencefálica tiene un papel pasivo y activo: la glicoproteína P es el factor principal que elimina sustancias de forma activa. Por lo tanto, una de las soluciones es inhibir la unión de la glicoproteína P al fármaco.
En el modelo de ratón, la adición de elacridar puede hacer que la concentración intracraneal de crizotinib sea hasta 70 veces después de 24 horas, y la concentración plasmática sea normal, lo que puede deberse a la saturación de la absorción intracraneal. Dado que el efecto combinado de los medicamentos es bueno, se deben considerar ensayos en humanos y se debe prestar atención al estudio en combinación con ceritinib y otros medicamentos.
Otra dirección de investigación se centra en la quinina vasoactiva, como la aplicación de análogos de quinina para regular la barrera hematoencefálica a través de prostaglandinas y óxido nítrico. Los experimentos con animales han demostrado que este régimen puede aumentar la ingesta del fármaco en el SNC y aumentar la supervivencia general. La quinina vasoactiva combinada con inhibidores de ALK puede aumentar el cuerpo intracraneal y puede estudiarse cuantitativamente mediante muestreo de líquido cefalorraquídeo o pronóstico clínico.
Ajuste del microambiente tumoral
Evidencia sustancial ha demostrado que es más probable que las células tumorales metastásicas invadan microambientes anormales como vasos sanguíneos, vasos linfáticos y matriz extracelular. Este microambiente anormal aumenta la progresión del tumor, la metástasis y la resistencia al tratamiento, lo cual es particularmente importante para las mutaciones que conducen a más metástasis.
Una teoría es que normalizar el estado fisiológico del tejido sano puede mejorar el pronóstico del paciente. Uno de los principales objetivos de la normalización es hacer frente a la estructura vascular desordenada. La perfusión vascular de estos vasos sanguíneos se reduce, lo que reduce la llegada del fármaco al tejido diana y provoca hipoxia local. La hipoxia no solo aumenta la progresión del tumor y la metástasis, sino que también es un signo de invasividad del tumor y reduce los efectos de los tratamientos dependientes de oxígeno como la radioterapia.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor Bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK reorganiza el papel de la radioterapia del mesencéfalo con NSCLC
La edad de los pacientes con tumores con reordenamiento de ALK es relativamente baja, lo cual es uno de los aspectos clave a considerar cuando se tratan lesiones intracraneales, porque muchos pacientes todavía están trabajando, tienen niños pequeños y necesitan cuidar de sus familias. Esto requiere la protección de las funciones cognitivas, especialmente las funciones cognitivas importantes.
Con el descubrimiento de los inhibidores de ALK, la expectativa de supervivencia de estos pacientes se ha calculado en años y se debe dar prioridad al control a largo plazo con efectos secundarios mínimos a largo plazo. Los pacientes con NSCLC con reordenamiento de ALK tienen una supervivencia prolongada incluso si tienen metástasis cerebrales, lo que cambia el propósito del tratamiento de un simple paliativo a mantener la calidad de vida y la función cognitiva de los pacientes.
Debido al tiempo de supervivencia prolongado, se recomienda encarecidamente a los pacientes con metástasis más pequeñas que consideren la radiocirugía estereotáctica, porque la WBRT destruirá la formación de la memoria y el recuerdo de la información. No obstante, la metástasis cerebral difusa todavía requiere WBRT, que puede ser una oportunidad para utilizar la barrera hematoencefálica dañada y aplicar simultáneamente fármacos dirigidos para aumentar la concentración de líquido cefalorraquídeo.
Hay pocos datos sobre los efectos secundarios del crizotinib combinado con radioterapia. Por lo tanto, los pacientes que reciben crizotinib para lesiones intracraneales deben suspender el fármaco durante al menos 1 día antes de la radioterapia. En algunos pacientes, se volvió a utilizar crizotinib después de la radioterapia en el cerebro, y se encontró que el crizotinib sigue siendo eficaz para las lesiones extracraneales después de la radioterapia, lo que también es compatible con la baja permeabilidad del SNC de los fármacos antes de la radioterapia.
Los estudios han informado que los pacientes con metástasis cerebrales por reordenamiento de ALK tienen un tiempo de supervivencia significativamente más largo después de la radioterapia que los pacientes con ALK de tipo salvaje. Esto puede deberse al aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y a la disminución de la expresión de glicoproteína P a las pocas semanas de la radioterapia. A pesar del mayor riesgo de efectos secundarios de la terapia combinada, es más fácil realizar estudios de terapia combinada con menos efectos secundarios de los inhibidores de ALK, y la permeabilidad mejorada después de la radioterapia se puede enfocar nuevamente.
El punto a enfatizar es la secuencia de terapia dirigida y radioterapia. Varios estudios relacionados han demostrado que los inhibidores de ALK pueden beneficiarse de la aplicación continua, pero no hay comparación de diferentes inhibidores de ALK. Los estudios han demostrado que el uso de crizotinib después de WBRT también puede mejorar el control de las lesiones intracraneales. En conclusión, los datos indican que los inhibidores de ALK pueden recomendarse después de la radioterapia y pueden mejorar la eficacia del fármaco.
Pautas y direcciones futuras
En casos de progreso o metástasis cerebrales, se deben considerar discusiones multidisciplinarias que involucren oncología, radioterapia, neurocirugía, etc. La Red Nacional de Tratamiento Integral del Cáncer recomienda que los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas necesiten usar crizotinib solo. Para la progresión de las lesiones intracraneales, se debe considerar SRS o WBRT cuando hay síntomas, seguido de la aplicación de inhibidores de ALK. Si la lesión se puede tratar con SRS, se debe considerar evitar la radioterapia total del cerebro para no afectar la función cognitiva.
Las pautas recomiendan que crizotinib o ceritinib todavía se pueden usar en pacientes con progresión asintomática. Los informes de casos indican que la duración de la supervivencia libre de progresión varía entre el crizotinib y la radioterapia después de la radioterapia. La eficacia de los inhibidores de ALK de segunda generación debería animar a los médicos a utilizar estos fármacos a medida que avanza la enfermedad para mejorar el tratamiento intracraneal.
Debido a la alta probabilidad de recaída intracraneal cuando se utilizan inhibidores de ALK, se requieren exámenes frecuentes de resonancia magnética después de la radioterapia para evaluar el progreso de las metástasis. Para las metástasis tratadas con WBRT, se recomienda realizar una resonancia magnética cada 3 meses. Por supuesto, los reordenamientos de ALK se beneficiarán de ello.
Si la metástasis se agrava aún más, el médico debe cambiar el inhibidor de ALK utilizado y, si aparecen síntomas, se deben volver a irradiar; desde la perspectiva de la relación riesgo-beneficio, todavía prefieren ser tratados nuevamente. Para las lesiones intracraneales con reordenamiento de ALK, si la radioterapia más los inhibidores de ALK progresan, la combinación de pemetrexed parece ser la mejor opción.
La modificación de los inhibidores dirigidos a ALK para superar la resistencia a los medicamentos comunes, mejorar su permeabilidad al SNC y mejorar su fuerza de unión y efecto después de alcanzar el objetivo, cada vez se realizan más investigaciones al respecto. En un futuro próximo, la concentración de estos fármacos en el SNC será mayor y podrá aplicarse de forma secuencial cuando aparezca la resistencia intracraneal a fármacos.
Con el aumento de las técnicas de prueba de ADN disponibles, se puede recomendar a los pacientes que repitan las biopsias para evaluar el mecanismo de resistencia a los medicamentos a medida que avanzan, lo que guiará la aplicación clínica de inhibidores de tirosina quinasa que son más efectivos.
Conclusión
La tasa de metástasis cerebrales de todos los cánceres está aumentando. Uno de los programas para aumentar la eficacia es realizar un artículo sobre las anomalías genéticas de cánceres específicos, como el reordenamiento de ALK. En pacientes w
Con el cáncer de pulmón reordenado ALK, el crizotinib ha demostrado ser superior a la quimioterapia estándar, pero su control de las lesiones intracraneales aún no es ideal. Este problema, y la aparición de mutaciones relacionadas con los efectos del crizotinib, han desencadenado la aparición de muchos agentes anti-ALK de segunda generación que actúan sobre diferentes vías o aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
En las preparaciones anti-ALK de segunda generación, como ceritinib, aunque la glicoproteína P todavía la bombea parcialmente, ha demostrado un control sustancial de las lesiones intracraneales. El efecto intracraneal depende de la eficacia del fármaco y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica puede tener otros factores inexplicables.
Debido a que los medicamentos dirigidos a ALK son relativamente nuevos, todavía hay poca investigación sobre la combinación de este medicamento y la radioterapia en el caso de metástasis cerebrales, pero este también es uno de los programas importantes y potencialmente efectivos en la terapia de combinación. En conclusión, se ha aclarado que los pacientes con NSCLC por reordenamiento de ALK pueden sobrevivir activamente más tiempo después de beneficiarse de los nuevos fármacos dirigidos.
En cuanto a la cognición y la función de las lesiones metastásicas del SNC, se necesita más investigación sobre nuevas opciones de tratamiento para resolver los problemas de calidad de vida y pronóstico funcional. También existe una necesidad urgente de estudiar los mecanismos de resistencia a los medicamentos. Por supuesto, lo primero que importa es que los médicos deben fortalecer el estudio de los pacientes con metástasis cerebrales para aclarar el momento óptimo para la aplicación de inhibidores de tirosina quinasas de primera y segunda generación en pacientes con CPCNP, así como el momento óptimo para el cerebro. radioterapia.
