Un estudio de linfocitos T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T) en el tratamiento del linfoma no Hodgkin recidivante y refractario

Descripción detallada:

Este es un estudio abierto de un solo centro, de un solo brazo. Después de cumplir con los criterios de elegibilidad e inscribirse en el ensayo, los pacientes se someterán a leucaféresis para la recolección de linfocitos autólogos. Una vez que se hayan fabricado las células, los pacientes pasarán a la quimioterapia de reducción de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina durante 1 o 2 días consecutivos, seguida de la infusión de células T con CAR a una dosis objetivo de 3-10 × 105 células/kg.

Criterios

Criterios de inclusión:

1. CD19-positivo no linfoma de Hodgkin confirmado por citología o histología según los criterios de la OMS2016:
   1. Linfoma difuso de células B grandes: incluido el DLBCL no especificado (DLBCL, NOS), el DLBCL relacionado con inflamación crónica, el DLBCL cutáneo primario (tipo pierna), el DLBCL positivo para EBV (NOS); y linfoma de células B de alto grado (incluido el linfoma de células B de alto grado, NOS y el linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6); y linfoma mediastínico primario de células B grandes; y linfoma de células B con histiocitosis rica en células T; y DLBCL transformado (tal como linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico B pequeño transformado DLBCL); pacientes con lo anterior tumor tipos han sido tratados con al menos medicamentos de primera y segunda línea y tienen enfermedad estable durante ≤12 meses, o cuando la mejor progresión de la enfermedad después de la eficacia; o progresión de la enfermedad o recaída después de un trasplante autólogo de células madre ≤12 meses;
   2. Según criterios de la OMS 2016, la citología o histología confirman CD19 positivo: célula folicular linfoma. Los pacientes con este tipo de tumor han recibido al menos terapia de tercera línea y se ha producido recurrencia o progresión de la enfermedad dentro de los 2 años posteriores a la terapia de tercera línea o más. Actualmente en progresión de la enfermedad, enfermedad estable o remisión parcial;
   3. Según la citología o histología estándar de la OMS de 2016, se confirmó CD19 positivo: linfoma de células del manto. Dichos pacientes no se han curado ni han recaído después de al menos un tratamiento de tres líneas y no son aptos para un trasplante de células madre o una recaída después del trasplante de células madre;
2. Edad ≥18 años (incluido el umbral);
3. De acuerdo con la versión de 2014 de los criterios de Lugano, existe al menos una lesión medible bidimensional como base de evaluación: para las lesiones intraganglionares, se define como: diámetro largo > 1.5 cm; para lesiones extraganglionares, el diámetro largo debe ser >1.0 cm;
4. Puntuación del estado de actividad del Eastern Cooperative Oncology Group Puntuación ECOG 0-2;
5. Se puede establecer el acceso venoso requerido para la recolección y hay suficientes células recolectadas por aféresis no movilizada para la producción de células CAR-T;
6. La función hepática y renal, la función cardiopulmonar cumplen los siguientes requisitos:
   • Creatinina sérica≤2.0×ULN;
   • fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% y sin derrame pericárdico evidente, sin ECG anormal;
   • Saturación de oxígeno en sangre ≥92% en estado sin oxígeno;
   • Bilirrubina total en sangre≤2.0×ULN (excepto sin importancia clínica);
   • ALT y AST≤3.0×LSN (con infiltración de tumor hepático≤5.0×LSN);
7. Ser capaz de comprender y firmar voluntariamente el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Recibió terapia CAR-T u otra terapia celular modificada genéticamente antes de la selección;
2. Recibió terapia antitumoral (excepto terapia de estimulación o inhibición del punto de control inmunitario sistémico) dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la selección. Se requieren 3 semividas para inscribirse (p. ej., ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonista del receptor OX40, agonista del receptor 4-1BB, etc.);
3. Aquellos que hayan recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas (ASCT) dentro de las 12 semanas anteriores a la aféresis, o que hayan recibido previamente un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT), o aquellos que tengan un trasplante de órganos sólidos; se requiere inmunosupresión dentro de las 2 semanas antes de la aféresis GVHD de grado 2 y superior del fármaco;
4. Pacientes con afectación de linfoma auricular o ventricular o que necesiten tratamiento urgente por masa tumoral como obstrucción intestinal o compresión vascular;
5. Haber sido vacunado con vacuna viva atenuada dentro de las 6 semanas antes de curar la lepra;
6. Accidente cerebrovascular o epilepsia ocurrido dentro de los 6 meses anteriores a la firma del ICF;
7. Antecedentes de infarto de miocardio, derivación o stent cardíaco, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores a la firma del ICF;
8. Enfermedades autoinmunes activas o no controladas (como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico), excepto aquellas que no requieran tratamiento sistémico;
9. Tumores malignos distintos del linfoma no Hodgkin dentro de los 5 años anteriores a la detección, excepto el carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente, el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de próstata localizado después de una resección radical, Carcina ductaloma in situ;
10. Infección incontrolable dentro de 1 semana antes de la selección;
11. El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y la detección del título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica es mayor que el rango de referencia normal; o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y la prueba del título de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica es mayor que el rango de referencia normal; o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos; o prueba de sífilis positiva; prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) positiva;
12. Mujeres que están embarazadas o amamantando; o mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo positiva durante el período de selección; o pacientes masculinos o femeninos que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 1 año después de recibir la infusión de células CAR-T;
13. Otros investigadores consideran inapropiado participar en el estudio.