Η πρώτη στο είδος της ανοσοθεραπεία της Iovance Biotherapeutics εγκρίθηκε από τον FDA. Αυτό σημαίνει ότι η θεραπεία με Τ-κύτταρα, η οποία έχει αλλάξει τον τρόπο θεραπείας ορισμένων τύπων καρκίνου του αίματος, μπορεί τώρα να χρησιμοποιηθεί απευθείας σε συμπαγείς όγκους.
Το φάρμακο είναι η πρώτη εξατομικευμένη θεραπεία με διήθηση όγκου λεμφοκυττάρων (TIL) που κυκλοφορεί στην αγορά. Ονομάζεται Amtagvi ή lifileucel. Ο FDA επιτάχυνε τη διαδικασία έγκρισης την Παρασκευή για άτομα με προχωρημένο μελάνωμα που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα PD-1 ή έναν αναστολέα BRAF εάν όγκος έχει το γονίδιο BRAF V600.
Η τιμή καταλόγου του φαρμάκου είναι λίγο υψηλότερη από τις τιμές για τις τρέχουσες θεραπείες με κύτταρα CAR-T, οι οποίες για άτομα με καρκίνο του αίματος κοστίζει περίπου 500,000 $ ή λιγότερο. Αυτό συμβαίνει επειδή ο Iovance θεώρησε ότι το Amtagvi άξιζε πολύ ως το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε για αυτό το είδος μελάνωμα μετά το PD-1, και εξέτασαν επίσης άλλα φάρμακα που ήταν παρόμοια, είπε ο Vogt.
Όπως και άλλες θεραπείες CAR-T κυττάρων, το Amtagvi παρασκευάζεται από κύτταρα του ανοσοποιητικού που έχουν ληφθεί από συγκεκριμένους ασθενείς. Τα κύτταρα TIL από τον όγκο που αφαιρέθηκε από έναν ασθενή χρησιμοποιούνται για την παρασκευή του τελικού προϊόντος. Αυτά τα κύτταρα στη συνέχεια αναπτύσσονται έξω από το σώμα και στη συνέχεια εγχέονται πίσω στον ασθενή.
Το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει από μόνο του κύτταρα TIL, τα οποία μπορούν να βρουν μοναδικούς δείκτες στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και να τα καταπολεμήσουν. Το Amtagvi απλώς δίνει στο σώμα περισσότερα από αυτά τα ανοσοκύτταρα που καταπολεμούν τον καρκίνο, επειδή τα ανοσοκύτταρα του ίδιου του σώματος χάνουν την αποτελεσματικότητά τους με την πάροδο του χρόνου.
Πριν από το Amtagvi, Οι θεραπείες CAR-T θα μπορούσαν να καταπολεμήσουν μόνο ορισμένους τύπους καρκίνου του αίματος. Αυτό συμβαίνει επειδή οι συμπαγείς όγκοι δεν έχουν τους σωστούς βιοδείκτες κυτταρικής επιφάνειας για να στοχεύουν τα κύτταρα CAR-T. Αυτό το πρόβλημα μπορεί να λυθεί με θεραπεία TIL, καθώς τα κύτταρα TIL είναι φυσικά ρυθμισμένα για να βρίσκουν βιοδείκτες του καρκίνου.
Σε μια μελέτη με ένα χέρι, το Amtagvi στο συνιστώμενο πλέον εύρος δόσης συρρίκνωση των όγκων στο 31.5% των 73 ασθενών που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με ένα φάρμακο αντι-PD-1. Το 43.5% όσων ανταποκρίθηκαν ήταν σε ύφεση για περισσότερο από ένα χρόνο μετά από 18.6 μήνες παρακολούθησης.
Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν το ίδιο στο 31.4% σε μια υποστηρικτική συγκεντρωτική μελέτη αποτελεσματικότητας που εξέτασε 153 ασθενείς. Επίσης, το 56.3% των ερωτηθέντων είχε ακόμα απαντήσεις μετά από ένα χρόνο. Μια νέα ενημέρωση στη συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς έζησαν κατά μέσο όρο 13.9 μήνες και σχεδόν οι μισοί από αυτούς ήταν ακόμα ζωντανοί μετά από τέσσερα χρόνια. Αυτές οι πληροφορίες δεν περιλαμβάνονται στην τρέχουσα ετικέτα.
Παρόλο που το Amtagvi είναι ένα μεγάλο βήμα προς τα εμπρός, δεν είναι τέλειο.
Πρώτον, επειδή το Amtagvi είναι φτιαγμένο από κύτταρα TIL από τον όγκο του ίδιου του ασθενούς, δεν θα λειτουργήσει για άτομα που δεν μπορούν να χειρουργηθούν ή που δεν έχουν αφαιρεθεί αρκετός ιστός όγκου.
Δεύτερον, το φάρμακο συνοδεύεται από μια προειδοποίηση σε κουτί για θανάτους που συνδέονται με τη θεραπεία, σοβαρή κυτταροπενία που διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα, σοβαρές λοιμώξεις και βλάβη στην καρδιά, στους πνεύμονες και στα νεφρά. Αυτό σημαίνει ότι το φάρμακο μπορεί να αγοραστεί μόνο σε ορισμένα κέντρα θεραπείας εντός νοσοκομείων όπου διαμένουν άτομα. Η εγκεκριμένη από τον FDA ετικέτα για το φάρμακο λέει επίσης ότι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για παρενέργειες σε μονάδα εντατικής θεραπείας και να έχουν πρόσβαση σε ειδικούς.
Ο Vogt είπε ακόμα ότι η προειδοποίηση του Amtagvi είναι καλύτερη από αυτό που συμβαίνει με τα τρέχοντα CAR-T. Για παράδειγμα, το Amtagvi δεν ελέγχεται από ένα πρόγραμμα ασφάλειας που απαιτείται από τον FDA. Αυτό το πρόγραμμα ονομάζεται στρατηγικές αναθεώρησης κινδύνου και μετριασμού. Επίσης, το φάρμακο δεν έχει προειδοποιήσεις σχετικά με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης ή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση, δύο παρενέργειες των θεραπειών με κύτταρα CAR-T που μπορεί να είναι πολύ επικίνδυνες και ακόμη και να σκοτώσουν.
Ο Vogt είπε ότι η προειδοποίηση σε κουτί ήταν αναμενόμενη και ότι οι γιατροί γνωρίζουν ήδη πώς είναι το φάρμακο.
Ο Jim Ziegler, επικεφαλής μάρκετινγκ της Iovance, είπε στο κάλεσμα ότι η εταιρεία βρίσκεται σε καλό δρόμο για να έχει περισσότερα από 50 κέντρα σε περίπου 100 ημέρες. Τριάντα κέντρα έχουν ήδη δημιουργηθεί και είναι έτοιμα να περιθάλψουν ασθενείς όταν κυκλοφορήσει το φάρμακο.
Υπήρξαν προβλήματα διαθεσιμότητας με μια σειρά από θεραπείες CAR-T, ειδικά κατά τη φάση έναρξης. «Έχουμε επαρκή χωρητικότητα καθώς επιβιβαζόμαστε σε αυτές τις τοποθεσίες με ελεγχόμενο, πειθαρχημένο τρόπο», είπε ο Ziegler για την εκτόξευση του Amtagvi. Οι εγκαταστάσεις της Φιλαδέλφειας όπου εργάζεται η εταιρεία και ένας κοντινός κατασκευαστής με συμβόλαιο μπορούν τελικά να εξυπηρετήσουν «αρκετές χιλιάδες ασθενείς ετησίως», είπε ο Vogt.
Η WuXi STA, μια μονάδα της WuXi AppTec, δήλωσε σε δήλωση την Τρίτη ότι το εργοστάσιό της στη Φιλαδέλφεια έλαβε άδεια από τον FDA να δοκιμάσει και να κατασκευάσει το Amtagvi.
Η διαδικασία παρασκευής amtagvi μπορεί να διαρκέσει πολύ. Προς το παρόν, ο Iovance πιστεύει ότι ο μέσος χρόνος που χρειάζεται για να παρασκευαστεί ένα προϊόν - από τη στιγμή που ένας όγκος φτάσει στο εργοστάσιο μέχρι τη στιγμή που θα κυκλοφορήσει το τελικό προϊόν - θα είναι 34 ημέρες. Μην ξεχνάτε τον χρόνο που χρειάζεται για την αποστολή.
Μερικοί άνθρωποι μπορεί να έχουν πρόβλημα με τον μεγάλο χρόνο αναμονής. Η συγκεντρωτική μελέτη αποτελεσματικότητας του φαρμάκου εξέτασε αρχικά 189 ασθενείς, αλλά 33 δεν έλαβαν το φάρμακο επειδή οκτώ ασθενείς δεν έλαβαν το προϊόν ή η νόσος τους επιδεινώθηκε ή πέθαιναν.
Επίσης, οι ασθενείς πρέπει να περάσουν από πολλές περίπλοκες θεραπείες πριν και μετά τη λήψη του Amtagvi. Αυτό γίνεται είτε για να ετοιμαστεί ο οργανισμός για την ένεση είτε για να γίνουν τα κύτταρα πιο υγιή ή για να αντιμετωπίσουμε παρενέργειες. Επίσης, οι ασθενείς πρέπει να παραμείνουν εντός δύο ωρών από το κέντρο θεραπείας για «αρκετές εβδομάδες» για να παρακολουθήσουν για παρενέργειες. Αυτά τα βήματα θα κοστίσουν περισσότερα χρήματα και θα κάνουν τα πράγματα πιο δύσκολα για τους ασθενείς.
Οι πληρωτές είπαν ότι τους αρέσει η προσφορά αξίας για το Amtagvi, παρόλο που κοστίζει πολύ, είπε ο Ziegler. Από όσα έχει μιλήσει η Iovance με τους πληρωτές μέχρι στιγμής, η εταιρεία πιστεύει ότι θα λάβει κάλυψη παρόμοια με τις τρέχουσες θεραπείες CAR-T, με την ανάγκη προηγούμενης άδειας, είπε.
Ο FDA ενέκρινε το Amtagvi μέσω μιας ταχύτερης διαδικασίας αναθεώρησης. Η Iovance εκτελεί επίσης μια μελέτη φάσης 3 με την κωδική ονομασία TILVANCE-301 για να βεβαιωθεί ότι το φάρμακο λειτουργεί στον πραγματικό κόσμο. Η μελέτη συγκρίνει το Amtagvi με το Keytruda, έναν αναστολέα PD-1 από τη Merck & Co., έναντι του Keytruda από μόνο του σε άτομα με μελάνωμα που δεν έχουν υποβληθεί ακόμη σε θεραπεία.
Ήταν μια μακρά και δύσκολη διαδρομή για να καθαριστεί το εικονίδιο του Amtagvi. Ο Iovance είχε προγραμματίσει να υποβάλει αίτηση το 2020, αλλά έπρεπε να αλλάξει τα σχέδιά του όταν ο FDA εξέφρασε ανησυχίες σχετικά με τις δοκιμές που χρησιμοποιούσαν για να δει πόσο αποτελεσματικό ήταν κάθε ποσό θεραπείας. Με τη βοήθεια του τεστ, η εταιρεία μπόρεσε να εγκρίνει την αίτησή της από τον FDA γρήγορα τον Μάιο του 2023. Αλλά ο FDA στη συνέχεια επέκτεινε την αναθεώρησή του επειδή ο οργανισμός δεν είχε αρκετούς πόρους.
Κατά τη διάρκεια των καθυστερήσεων, ο Vogt ανέλαβε προσωρινά Διευθύνων Σύμβουλος από τη Μαρία Φαρδή, Ph.D., η οποία ήταν υπεύθυνη στο παρελθόν. Δεν έχει επιλεγεί σταθερός καπετάνιος.
Η Iovance εργάζεται επίσης σε μια θεραπεία TIL που ονομάζεται LN-145, η οποία δοκιμάζεται στη φάση 2 για μη μικροκυτταρικά καρκίνος του πνεύμονα μετά το ΠΔ-1. Ο Iovance είπε πέρυσι ότι η σημαντική δοκιμή IOV-LUN-202 θα μπορούσε επίσης να επιταχύνει τη διαδικασία εκκαθάρισης.
Το Amtagvi παράγεται χρησιμοποιώντας κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από κάθε ασθενή, όπως και οι τρέχουσες θεραπείες με κύτταρα CAR-T. Το τελικό προϊόν δημιουργείται με τη συλλογή των κυττάρων TIL ενός ασθενούς από ένα τμήμα του όγκου που αφαιρέθηκε χειρουργικά, επεκτείνοντάς τα εξωτερικά και στη συνέχεια εισάγοντάς τα ξανά στο σώμα του ασθενούς.
Το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει κύτταρα TIL που μπορούν να αναγνωρίσουν ορισμένους δείκτες στα καρκινικά κύτταρα και να ξεκινήσουν μια ανοσολογική απόκριση. Το Amtagvi αναπληρώνει το σώμα με ανοσοποιητικά κύτταρα που καταπολεμούν τον καρκίνο καθώς τα φυσικά παραγόμενα κύτταρα εξασθενούν με την ηλικία.
Πριν από το Amtagvi, οι θεραπείες CAR-T περιορίζονταν στην αντιμετώπιση ορισμένων καρκίνων του αίματος λόγω της απουσίας κατάλληλων δεικτών κυτταρικής επιφάνειας σε συμπαγείς όγκους για στόχευση των κυττάρων CAR-T. Θεραπεία TIL αντιμετωπίζει το πρόβλημα χρησιμοποιώντας κύτταρα TIL που είναι εγγενώς προγραμματισμένα να αναγνωρίζουν καρκινικούς βιοδείκτες.
Το Amtagvi, που χορηγήθηκε στο εγκεκριμένο δοσολογικό εύρος σε μια μελέτη ενός σκέλους, οδήγησε σε μείωση του όγκου στο 31.5% των 73 ασθενών που είχαν προηγούμενη έκθεση σε θεραπεία αντι-PD-1. Μετά από 18.6 μήνες, το 43.5% των συμμετεχόντων που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία είχαν παραμείνει σε ύφεση για περισσότερο από ένα χρόνο.
Μια εξέταση που συγκεντρώνει δεδομένα από 153 ασθενείς έδειξε συγκρίσιμο ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης 31.4%. Επιπλέον, το 56.3% των συμμετεχόντων παρουσίασε μακροχρόνιες επιδράσεις μετά από ένα χρόνο. Μια πρόσφατη ενημέρωση των συγκεντρωτικών δεδομένων αποκάλυψε ότι οι ασθενείς είχαν μέση επιβίωση 13.9 μηνών, με σχεδόν τους μισούς ασθενείς να εξακολουθούν να επιβιώνουν μετά από τέσσερα χρόνια, παρόλο που δεν αναφέρονται στην τρέχουσα ετικέτα.
Το Amtagvi, αν και καινοτόμο, δεν είναι άψογο.
Λόγω της χρήσης των κυττάρων TIL από τον όγκο ενός ασθενούς, άτομα που δεν μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση ή δεν έχουν επαρκή εκτομή ιστών όγκου δεν είναι κατάλληλα για θεραπεία με Amtagvi.
Το φάρμακο έχει μια προειδοποίηση σε κουτί για θανάτους που σχετίζονται με τη θεραπεία, παρατεταμένη σοβαρή κυτταροπενία, σοβαρή λοίμωξη και καρδιακή και νεφρική βλάβη. Το φάρμακο διατίθεται αποκλειστικά σε συγκεκριμένα κέντρα θεραπείας εντός νοσοκομειακού περιβάλλοντος. Η εγκεκριμένη από τον FDA ετικέτα του φαρμάκου επιβάλλει στους ασθενείς να παρακολουθούνται για παρενέργειες σε μονάδα εντατικής θεραπείας και απαιτεί την παρουσία ειδικών.
Ο Vogt υποστήριξε ότι η προειδοποίηση στο πλαίσιο του Amtagvi είναι μια βελτίωση σε σύγκριση με το τρέχον σενάριο με τα υπάρχοντα CAR-T. Το Amtagvi δεν ρυθμίζεται στο πλαίσιο του προγράμματος ασφάλειας που έχει υποβάλει η FDA που ονομάζεται αξιολόγηση κινδύνου και μέτρα μετριασμού. Το φάρμακο δεν έχει προειδοποιήσεις για σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης ή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, που είναι σοβαρές συνέπειες της θεραπείας με κύτταρα CAR-T.
Ο Vogt δήλωσε ότι η προειδοποίηση σε κουτί ήταν αναμενόμενη και ότι οι γιατροί είναι ήδη εξοικειωμένοι με τις ιδιότητες του φαρμάκου.
Η Iovance έχει στρατολογήσει 30 καθορισμένες εγκαταστάσεις που είναι προετοιμασμένες για τη θεραπεία ασθενών μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, με σχέδια να αυξηθούν σε πάνω από 50 κέντρα εντός περίπου 100 ημερών, όπως δήλωσε ο εμπορικός επικεφαλής της Iovance, Jim Ziegler.
Πολλές θεραπείες CAR-T αντιμετώπισαν ελλείψεις εφοδιασμού, ιδιαίτερα κατά την πρώτη κυκλοφορία. Ο Ziegler δήλωσε ότι υπάρχει αρκετή χωρητικότητα για την εκτόξευση Amtagvi, καθώς προσθέτουν σταδιακά αυτές τις τοποθεσίες με ρυθμισμένο και μεθοδικό τρόπο. Ο Vogt δήλωσε ότι οι εγκαταστάσεις της εταιρείας στη Φιλαδέλφεια και ένας γειτονικός κατασκευαστής είχαν τη δυνατότητα να θεραπεύσουν τελικά αρκετές χιλιάδες ασθενείς ετησίως.
Την Τρίτη, η WuXi STA, θυγατρική της WuXi AppTec, ανακοίνωσε ότι οι εγκαταστάσεις της στη Φιλαδέλφεια έχουν εγκριθεί από τον FDA για τη διεξαγωγή αναλυτικών δοκιμών και παραγωγής του Amtagvi.
Η Amtagvi μπορεί να έχει μια μακρά διαδικασία παραγωγής. Η Iovance αναμένει ότι η μέση διάρκεια της διαδικασίας παραγωγής, από την άφιξη του όγκου στις εγκαταστάσεις παραγωγής έως την απελευθέρωση του τελικού προϊόντος, θα είναι 34 ημέρες. Εξαιρείται ο χρόνος αποστολής.
Οι παρατεταμένοι χρόνοι αναμονής μπορεί να δημιουργήσουν πρόβλημα για ορισμένους ασθενείς. Η ανάλυση συνδυασμένης αποτελεσματικότητας του φαρμάκου είχε αρχικά 189 ασθενείς, ωστόσο 33 δεν έλαβαν το φάρμακο λόγω αιτιών όπως η αποτυχία κατασκευής του προϊόντος για οκτώ ασθενείς και η εξέλιξη της νόσου ή ο θάνατος για 11 ασθενείς.
Οι ασθενείς λαμβάνουν περίπλοκες θεραπείες πριν και μετά τη χορήγηση του Amtagvi είτε για να προετοιμάσουν το σώμα για έγχυση, είτε για να ενισχύσουν τη βιωσιμότητα των κυττάρων ή να διαχειριστούν τις παρενέργειες. Οι ασθενείς πρέπει να παραμείνουν σε ακτίνα δύο ωρών από το κέντρο θεραπείας για «αρκετές εβδομάδες» για να ελέγξουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτές οι διαδικασίες θα έχουν ως αποτέλεσμα πρόσθετα έξοδα και σωματικές δυσκολίες για τους ασθενείς.
Ο Ziegler δήλωσε ότι οι πληρωτές έχουν αναγνωρίσει την πρόταση αξίας του Amtagvi παρά το υψηλό κόστος του. Η Iovance αναμένει να εξασφαλίσει κάλυψη συγκρίσιμη με τις υπάρχουσες θεραπείες CAR-T, με προηγούμενη ανάγκη έγκρισης, βάσει των συνομιλιών της με τους πληρωτές.
Το Amtagvi έχει εγκριθεί από τον FDA χρησιμοποιώντας τη διαδικασία γρήγορης έγκρισης. Η Iovance ολοκληρώνει τώρα μια δοκιμή φάσης 3 που ονομάζεται TILVANCE-301 για να επικυρώσει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Η δοκιμή συγκρίνει τον συνδυασμό του Amtagvi με τον αναστολέα PD-1 Keytruda της Merck & Co. με τη χρήση του Keytruda μόνο σε ασθενείς με μελάνωμα που δεν έλαβαν θεραπεία.
Η διαδικασία έγκρισης της Amtagvi ήταν επίπονη και προκλητική. Η Iovance είχε σχεδιάσει να υποβάλει ένα αρχείο το 2020, αλλά το ανέβαλε λόγω των ερευνών της FDA σχετικά με τις αναλύσεις που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της ισχύος κάθε θεραπευτικής δόσης. Τον Μάιο του 2023, η εταιρεία πέρασε με επιτυχία το εμπόδιο της ανάλυσης και έγινε δεκτή η αίτησή της από τον FDA για έλεγχο προτεραιότητας. Η FDA επέκτεινε την αναθεώρησή της λόγω περιορισμών πόρων στον οργανισμό.
Ο Vogt ανέλαβε το ρόλο του προσωρινού Διευθύνοντος Συμβούλου το 2021, αντικαθιστώντας την προηγούμενη διευθύνουσα σύμβουλο Maria Fardis, Ph.D., κατά τη διάρκεια των καθυστερήσεων. Δεν έχει διοριστεί μόνιμος τιμονιέρης.
Η Iovance αναπτύσσει μια θεραπεία TIL που ονομάζεται LN-145, η οποία βρίσκεται σε φάση 2 κλινικές δοκιμές για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά την PD-1, επιπλέον του Amtagvi. Πέρυσι, ο Iovance δήλωσε ότι η κρίσιμη δοκιμή IOV-LUN-202 μπορεί να οδηγήσει σε ταχεία έγκριση.
