Τον Φεβρουάριοry 2023, μια δοκιμή φάσης 1 σε ένα μεμονωμένο ίδρυμα διαπίστωσε ότι ήταν ασφαλές και δυνατό για άτομα με βαριά προθεραπευμένο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων (LBCL) να χρησιμοποιήσουν θεραπεία Τ-κυττάρων με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) κατευθυνόμενη από CD22 μετά από υποτροπή σε CD19 -σκηνοθετημένη Θεραπεία Τ-κυττάρων CAR. Επιπλέον, οι ασθενείς εμφάνισαν υψηλά ποσοστά συνολικής απόκρισης (ORRs) και οι πλήρεις αποκρίσεις (CRs) σε αυτούς τους ασθενείς βρέθηκαν να είναι ανθεκτικές.
Μια παρουσίαση από τον επικεφαλής συγγραφέα της μελέτης Matthew J. Frank, MD, PhD, επίκουρο καθηγητή ιατρικής στο Τμήμα Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών & Κυτταρικής Θεραπείας στο Ινστιτούτο Καρκίνου του Στάνφορντ, είπε: «Μια μόνο έγχυση CAR22 παρήγαγε υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε βαριά προθεραπευμένη ασθενείς με μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα που υποτροπίασαν μετά από CAR19». Ο Frank είναι διευθυντής της μελέτης και επίκουρος καθηγητής ιατρικής.
Σκηνοθεσία CD19 Θεραπεία Τ-κυττάρων CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Ο Φρανκ δήλωσε: «Υπάρχει έλλειψη θεραπευτικών θεραπειών που χορηγούνται μετά από χρόνια υποτροπή». Δεδομένης της κακής πρόγνωσης των ασθενών που υποτροπιάζουν μετά τη λήψη θεραπειών με καρνιτίνη, υπάρχει μια επείγουσα ανεκπλήρωτη ζήτηση για νέες θεραπείες.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell μη-Hodgkin λέμφωμα were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Όλοι οι ασθενείς της κοόρτης είχαν υποτροπιάζουσα/ανθεκτικό LBCL, συμπεριλαμβανομένου του διάχυτου LBCL που δεν προσδιορίζεται διαφορετικά, του μετασχηματισμένου θυλακιώδους λεμφώματος, του λεμφώματος της οριακής ζώνης, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Οι ασθενείς έλαβαν είτε 1 x 106 (επίπεδο δόσης 1) είτε 3 x 106 (επίπεδο δόσης 2) του στοχευόμενου σε CD22 φαρμάκου (επίπεδο δόσης 2). Πριν από την έγχυση, οι ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια φλουδαραβίνη (30 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδη (500 mg) για τη χορήγηση χημειοθεραπείας που καταστρέφει τη λεμφαδένα.
Οι πρωταρχικοί στόχοι της μελέτης ήταν η σκοπιμότητα της παραγωγής, η σύσταση δόσης φάσης 2, η ασφάλεια και η τοξικότητα. Το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, η διάρκεια της απόκρισης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση (OS), η τοξικότητα που σχετίζεται με το CAR T, η έκφραση του αντιγόνου CD22, τα επίπεδα θετικών για CAR κυττάρων στο αίμα και το προφίλ κυτοκίνης ορού ήταν δευτερεύοντα τελικά σημεία.
Από τους 41 εγγεγραμμένους ασθενείς, το προϊόν Τ-κυττάρων CAR κατασκευάστηκε επιτυχώς για 38 (95%), καθώς 2 είχαν ανεπαρκή Τ κύτταρα για λευκαφαίρεση. Η μέση διάρκεια μεταξύ λευκαφαίρεσης και έγχυσης ήταν 18 ημέρες.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular λέμφωμα. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς ήταν 18.4 μήνες (εύρος: 1.5-38.6), οπότε το ORR ήταν 68% και το ποσοστό CR ήταν 53%. Το διάμεσο PFS ήταν 2.9 μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 1.7-NR) και το διάμεσο OS ήταν 22.5 μήνες (95% CI, 8.3-NR).
Στο επίπεδο δόσης 1 (n = 29), οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάμεσο 14.1 μήνες (εύρος, 1.5-38.6), καταδεικνύοντας 66% ORR και ποσοστό CR 52%. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 3.0 μήνες (95% CI, 1.6-NR) και η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν NR (95% CI, 8.3-NR).
Στο επίπεδο δόσης 2 (n = 9), η διάμεση παρακολούθηση ήταν 27.1 μήνες (εύρος: 24.7-33.5), το ORR ήταν 78%, και το ποσοστό CR ήταν 55%. Το διάμεσο PFS ήταν 2.6 μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 1.3-NR) και το διάμεσο OS ήταν 22.5 μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 5.5-NR).
Μόνο 1 από τους 20 ασθενείς που πέτυχαν CR είχε υποτροπιάσει κατά την αποκοπή δεδομένων, γεγονός που δείχνει ότι οι CR είναι ανθεκτικοί. Μέχρι τον τρίτο μήνα, όλοι οι ασθενείς που είχαν σημειώσει πρόοδο στη θεραπεία το είχαν κάνει.
Στο 95% των ασθενών, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση.
Ένας ασθενής στο επίπεδο δόσης 2 πέθανε από σήψη την ημέρα 40 και ένας ασθενής ανέπτυξε σχετιζόμενη με τη θεραπεία μυελοδυσπλασία/οξεία μυελοειδή λευχαιμία χωρίς ένδειξη υποτροπής του LBCL 11 μήνες μετά τη λήψη θεραπείας κατευθυνόμενης από το CD22.
Το συνιστώμενο επίπεδο δόσης για τη φάση 2 προσδιορίστηκε ότι είναι 1.
Προηγουμένως δημοσιευμένες πληροφορίες αναφέρουν λεπτομερώς τη θεραπεία των τριών πρώτων ασθενών.
Και οι δύο ασθενείς είχαν χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου και είχαν λάβει τουλάχιστον πέντε προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με CAR Τ-λεμφοκύτταρα κατευθυνόμενη από το CD19. Ένας από τους ασθενείς είχε λάβει προηγουμένως δύο θεραπείες με CAR Τ-κύτταρα, η δεύτερη από τις οποίες στόχευε τα CD19 και CD20. Και οι τρεις ασθενείς πέτυχαν CR, με τον ασθενή 3 να πέτυχε CR την ημέρα 28. Τα CR διατηρήθηκαν για περισσότερα από τρία χρόνια.
Ο Frank σημείωσε επίσης ότι «η εξάπλωση του CAR22 είναι δέκα φορές μεγαλύτερη και πιο επίμονη από το CAR19».
Για να μάθετε περισσότερα σχετικά με ασθενείς που έχουν υποτροπιάσει μετά από θεραπεία με CAR Τ-λεμφοκύτταρα κατευθυνόμενη από το CD19, έχει δημιουργηθεί μια προγραμματισμένη πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2 αυτού του παράγοντα. Η δίκη πιθανότατα θα ξεκινήσει αυτό το καλοκαίρι.
αναφορές
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B κυτταρικό λέμφωμα who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. Η θεραπεία με CAR Τ-λεμφοκύτταρα κατευθυνόμενη από CD22 προκαλεί πλήρεις υφέσεις στο λέμφωμα μεγάλων Β-λεμφοκυττάρων ανθεκτικό σε CAR κατευθυνόμενο από CD19. Αίμα. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
