Ikke-småcellet lungekræft og hjernemetastase
Tidligere havde ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) hjernemetastaser en dårlig prognose med en median overlevelsestid på 7 måneder. Men tumorspecifikke mutationer har udløst en bølge af målrettede terapier for disse hjernemetastaser og kan forbedre den samlede overlevelsestid. ALK-omlejring kan ses i omkring 2%-7% af NSCLC, så det er blevet et terapeutisk mål for avanceret NSCLC. Professorerne Zhang Isabella og Lu Bo fra USA offentliggjorde for nylig en relateret anmeldelse i The Lancetonology, som nu introduceres som følger:.
Crizotinib er den første godkendte anti-ALK tyrosinkinasehæmmer efter at have vist fremragende omfattende virkninger, men denne effekt er ikke blevet oversat til kontrol af intrakranielle læsioner. Centralnervesystemet (CNS) er et almindeligt sted for involvering i sygdomsprogression. Op til 60 % af patienterne vil opleve metastase på dette sted under behandling med crizotinib: dette skyldes dårlig intrakraniel penetration af lægemidlet og tumormekanismens iboende resistens.
Andegenerations ALK-hæmmere har bedre kontrol med intrakranielle læsioner, men de er inkonsekvente, hvilket kræver, at vi undersøger andre behandlingsmuligheder. Denne artikel er en gennemgang af ALK's rolle i CNS-metastase, ALK-målrettet terapi af intrakranielle læsioner og resistens over for nuværende behandlinger.
Rollen af blod-hjerne-barrieren
Blod-hjerne-barrieren beskytter hjernen mod indtrængning af giftige stoffer, men gør det også vanskeligt for den systemiske medicin at nå hjerneparenkymet. Fra blokeringsperspektivet har blod-hjerne-barrieren flere karakteristika: For eksempel kan den kontinuerlige tætte forbindelse mellem endotelceller og den komplekse understøttende struktur inklusive pericytter og astrocytter regulere blod-hjerne-barrieren gennem paracrinpermeabilitet; høj modstand, ca. 100 gange perifere kapillærer, der selektivt blokerer nogle polære molekyler.
En del af den systemiske behandling, der krydser blod-hjerne-barrieren, udvises af udstrømningstransportører. De mest almindelige effluxtransportører er P-glycoprotein, multilægemiddelresistensprotein 1-6, ABCG2.
I tilfælde af metastaser er integriteten af blod-hjerne-barrieren svækket. På dette tidspunkt ligner den vaskulære struktur der mere den vaskulære struktur af det tumor-oprindende væv, og den beskadigede tight junction fremstår som en meget permeabel vaskulatur. Strategier til at øge permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren omfatter fysisk ødelæggelse af dens barriere gennem strålebehandling, hypertoniske midler, ultralyd med høj intensitet og bradykininanaloger.
Mere målrettede programmer relateret til ALK-hæmmere kan hæmme lægemidlet i at pumpe ud og mere effektivt transportere det til hjerneparenkym og tumorceller.
ALK-omlejring
ALK-genrelaterede translokationer kan findes i ca. 2-7% af NSCLC, den mest almindelige er EML4-ALK-translokation. Omlejring fører til autofosforylering og kontinuerlig aktivering af ALK og derved aktiverer RAS- og PI3K-signalkaskaden (se indsats). RAS-aktivering kan resultere i mere aggressive tumoregenskaber og dårligere klinisk prognose.
ALK-omlejring af ikke-småcellet lungecancer målrettet terapimekanisme. Det kan direkte målrette mod ALK-omlejringsproteiner (såsom LDK378, X396, CH5424802); derudover kan det målrette mod opstrømseffektorer (såsom EGFR) eller nedstrømsveje (såsom PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A-kinase) for at hæmme cellecyklusprogression, overlevelse, proliferation, og vaskularisering; det kan målrette mod DNA-reparation; det kan også målrette proteindannelse, der stimulerer cellevækst (f.eks. EGFR-ligander, VEGF).
I lighed med patienter med EGFR-mutationer kan patienter med ALK-omlejring være yngre, ryge mindre eller ikke ryge end vildtypepatienter, og næsten alle er adenokarcinom-type NSCLC.
Flere studier har vurderet den prognostiske betydning af ALK-omlejring i NSCLC, men resultaterne er blandede. Undersøgelser har vist, at ALK-omarrangeret NSCLC fordobler risikoen for sygdomsprogression eller gentagelse efter 5 år og fremmer flere metastaser. Patienter med ALK-omlejring har flere metastaser, når de diagnosticeres, og risikoen for metastase til perikardium, pleura og lever er større. Der er også undersøgelser, der hævder, at ALK-omlejring og vildtypepatienter er ens med hensyn til tilbagefald, sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse; der er også undersøgelser, der viser, at ALK-omlejring forbedrer den samlede overlevelse i fase I-III NSCLC-patienter.
Hvad angår, om ALK-omlejring af NSCLC sandsynligvis overføres til hjernen, er dataene meget variable. Undersøgelser har vist, at 3% af patienterne med NSCLC-hjernemetastase kan se ALK-translokation og 11% kan se amplifikation. Denne undersøgelse viser, at kopienummeret af ALK-genet i metastase har tendens til at stige, hvilket kan skyldes den selektive fordel ved ALK-translokationstumorceller under metastase.
Rollen af crizotinib i hjernemetastase
Pfizers crizotinib er en lille molekylehæmmer, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til ALK-omlægningsprogression NSCLC, der er målrettet mod tyrosinkinaser fra ALK, MET og ROS. Ved at hæmme ALK og MET tyrosinkinaser kan crizotinib hæmme tyrosinfosforylering af aktiveret ALK.
En række undersøgelser, herunder sammenligning af crizotinib med standard kemoterapiregimer for patienter med fremskreden progressiv ALK-omlejret NSCLC, har vist, at førstnævnte har bedre progressionsfri overlevelse, tumoreffektivitet og overordnet livskvalitet. Andre undersøgelser har vist, at den overordnede objektive intrakranielle effektive rate og sygdomsbekæmpelsesrate for crizotinib efter 12 uger var henholdsvis 18 % og 56 %; mediantiden for intrakraniel progression efter anvendelse af dette lægemiddel hos tidligere ubehandlede patienter var 7 måneder. Kontrollen af intrakranielle læsioner efter 12 uger var tæt på den for systemiske læsioner.
Den samlede effektivitet og varighed af kontrol hos patienter, der tidligere havde gennemgået intrakraniel strålebehandling, var forbedret. Den samlede intrakranielle effektive sats var 33%, sygdomskontrolhastigheden ved 12 uger var 62%, og mediantiden til progression var 13.2 måneder. Det er vigtigt, at patienter, der fortsætter med at bruge crizotinib, har udviklet sig, men deres samlede overlevelsestid er længere end dem, der ikke har fortsat brugen af lægemidlet under progressionen.
For nylig omfattede crizotinib som et første behandlings fase 3-forsøg 79 patienter, der tidligere havde gennemgået strålebehandling for hjernemetastaser og fandt, at mediantiden for intrakraniel progression svarede til kemoterapigruppen. Det vigtige punkt i denne undersøgelse er, at alle patienter blev behandlet med strålebehandling først, og den tidligere PROFILE-undersøgelse viste, at strålebehandling kan forbedre effektiviteten og derfor overdrevent understregede den intrakraniale effekt forårsaget af crizotinib alene.
Relateret viden om ALK-omlejring af hjernemetastase kommer fra sagsrapporter og undergruppeanalyse af kliniske forsøg. Når man analyserer disse data, er det vigtigt at bedømme patienternes karakteristika som beskrevet i sagsrapporten, fordi mange undersøgelser har inkluderet forskellige tilfælde uden forskel: symptomatisk og asymptomatisk metastaser, forbehandling Flere behandlinger såsom strålebehandling, forskellige lægemidler og forskellige opfølgninger. I undersøgelsen af anden generation ALK-hæmmere er det også nødvendigt at skelne mellem, om crizotinib har været brugt før.
Data viser, at den intrakranielle effektivitet af crizotinib varierer. Mange patienter viser delvis til fuldstændig remission af ekstrakraniale læsioner, men CNS-tumorer er udviklet og er derfor nødt til at gennemgå kemoterapi eller overveje u
se af anden generations stoffer.
Selvom crizotinib generelt er effektivt, vil de fleste patienter med ALK-omarrangeret NSCLC stadig have metastaser eller progression under behandlingen. Tidlige undersøgelser har vist, at CNS er det vigtigste sted for behandlingssvigt under behandling med crizotinib hos næsten halvdelen af patienterne. Nylige undersøgelser har vist, at 70% af patienterne ser svigt i CNS-behandling! Dette skyldes den dårlige CNS-permeabilitet af crizotinib, men også på grund af den begrænsede passive diffusion og den aktive pumpning af P-glycoprotein.
En undersøgelse har bestemt koncentrationen af lægemidlet i cerebrospinalvæsken under behandling med crizotinib hos patienter med ALK-omarrangeret hjernemetastaser i lungekræft: 0.617 ng / ml, mens koncentrationen i serum er 237 ng / ml. Forklaringen på progressionen af de CNS-baserede læsioner er, at metastaseprocessen er mere aggressiv end den primære tumor eller mutationer i det crizotinib-bindende domæne.
XNUMX. generations ALK-hæmmers rolle i hjernemetastase
Novartiss ceritinib er en anden generation af ALK-specifik tyrosinkinasehæmmer godkendt af FDA og er også målrettet mod IGF-1R, insulinreceptor og ROS1. Gennem andre veje hæmmer ceritinib ALK-autofosforylering og STAT3-nedstrømsvejen. I en fase 1-undersøgelse var den effektive hyppighed af patienter uden crizotinib 62%. I lyset af dette udvikles og gennemføres to fase 2-undersøgelser.
Roches alectinib har allerede modtaget FDA-godkendelse for sit gennembrud i behandlingen. Undersøgelser har vist, at den effektive hyppighed af alectinib er 93.5% (43/46 tilfælde) hos patienter med ALK-omarrangeret NSCLC, som ikke er blevet behandlet med crizotinib, og den relevante fase 3-undersøgelse er i øjeblikket i gang.
Prækliniske farmakologiske undersøgelser har allerede vist, at alectinib har bedre CNS-lægemiddelpermeabilitet end crizotinib, og CNS-lægemiddelkoncentrationen af lægemidlet er 63-94% af serumkoncentrationen. Dette kan skyldes, at alectinib er forskellig fra crizotinib og ceritinib, P-glycoprotein har ingen virkning på det og kan ikke udskilles aktivt fra det intrakraniale miljø.
I en undersøgelse af crizotinib-resistente patienter var 21 af de 47 inkluderede patienter asymptomatiske hjernemetastaser eller patienter med hjernemetastaser, men ingen behandling, 6 patienter opnåede fuldstændig remission efter alectinib, 5 En patient opnåede delvis remission, og otte patienter havde stabile tumorer.
I denne undersøgelse gennemgik 5 patienter måling af cerebrospinalvæske og fandt ud af, at der var en lineær sammenhæng mellem serum og ikke-konjugeret koncentration af serum og cerebrospinalvæske. Det spekuleres i, at den laveste koncentration i cerebrospinalvæske er 2.69 nmol / L, hvilket overstiger den tidligere rapporterede halve inhiberende koncentration af ALK-hæmmere. I anden fase af undersøgelsen blev 14 patienter, der ikke fik crizotinib, behandlet med alectinib, og 9 patienter overlevede progression-fri i mere end 12 måneder.
En anden gennembrudsbehandling godkendt af FDA, ARIAD Pharmaceuticals 'brigatinib, hæmmer ikke kun ALK, men er også målrettet mod EGFR og ROS1. En undersøgelse af lægemidlet viste, at 16 af de crizotinib-resistente patienter allerede havde haft intrakraniel metastase, da de startede lægemidlet, og 4 af disse 5 patienter viste billeddannelse efter indtagelse af lægemidlet. effektiv.
Der er få undersøgelser af CNS-aktiviteten af første og anden generation af tyrosinkinasehæmmere, men der er multicenter randomiserede fase 3-forsøg.
ALK-hæmmernes rolle i pialmetastase
Der er få undersøgelser af pial meningeal metastase i ALK-omlejringslæsioner på grund af den dårlige samlede prognose og vanskeligheden ved at kvantificere den terapeutiske effekt. Nogle mennesker undersøgte 125 tilfælde af NSCLC pial meningeal metastase og fandt ud af, at den samlede overlevelse efter strålebehandling af hele hjernen (WBRT) ikke forbedredes, men overlevelsestiden efter subaraknoid kemoterapi var længere.
I en retrospektiv analyse af 149 tilfælde af NSCLC pial meningeal metastase blev den samlede overlevelse af patienter forbedret efter subaraknoid kemoterapi, EGFR-hæmmere og WBRT. Der er også få rapporter om tilfælde, der viser, at intrakranielle læsioner hos patienter med ALK-omarrangerede pial meningealmetastaser er blevet forbedret hos patienter med crizotinib plus subaraknoid anvendelse af methotrexat. Men dataene er knappe, og der kan ikke drages nogen konklusion.
Rollen af andre andengenerationsmedicin i pial meningeal metastase er endnu ikke afgørende, men den aktuelt anvendte intrakranielle kemoterapiregime plus alectinib- eller tyrosinkinasehæmmere synes at være den mest effektive.
Modangreb mod tyrosinkinasehæmmeresistens
Mange crizotinib-patienter udviklede erhvervet resistens, og mange forekom i CNS. Et forsøg på at forbedre den intrakranielle effekt af crizotinib er dosisøgning. I nogle tilfælde er enkeltdosis crizotinib øget fra 250 mg til 1000 mg i standardregimen; nogle er blevet kombineret med andre lægemidler, mens crizotinib øges til 600 mg.
Ved dosisstigende anvendelse er effekten forbedret til en vis grad; forklaringen på dette er, at crizotinib har en stor dosis, og kombinationen af lægemidler forbedrer effektiviteten af ALK-omlejringstumorer for andre lægemidler.
Den nuværende anden generation af ALK-hæmmere seritinib, alectinib og brigatinib har en maksimal effektiv hastighed på 58-70%. Undersøgelser har vist, at visse mutationer, der gør anden generations tyrosinkinasehæmmere resistente, kan målrettes af andre tyrosinkinasehæmmere.
Der er tegn på, at fusionen af EML4-ALK er relateret til Hsp90, som spiller en vigtig rolle i væksten af mange typer tumorer. ALK-omlejring af NSCLC-celler, såsom ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 og andre lægemidler, kan forårsage apoptose og tumorregression gennem nedbrydning af ALK-fusionsprotein.
Kombinationsterapi af crizotinib plus IPI-504 kan allerede opnå en meget spændende tumorregressionseffekt. Derudover viste crizotinib-resistente tumorceller også vedvarende følsomhed over for Hsp90-hæmmere. I øjeblikket er der relaterede fase 1 og fase 2 forsøg.
For at overvinde crizotinibs modstand er der også planer om nedstrøms eller andre aktiveringsveje. For eksempel er der relaterede undersøgelser af mTOR, PI3K, IGF-1R osv. Den næste generation af sekventeringsteknologi forventes at udvikle andre lægemidler mod lægemidler og yderligere eksperimenter mod cyklinafhængige kinaser, aurorakinaser og epigenetiske regulatorer.
Juster ALK-hæmmere for at forbedre deres CNS-permeabilitet eller aktivitet
Andegenerations ALK-hæmmere med unikke egenskaber kan krydse blod-hjerne-barrieren og derved løse problemet med at øge dosis inden for CNS selektivt. I en musemodel svarer permeabiliteten af X-396 i hjernen til crizotinib, X-396 kan teoretisk nå mere end fire gange den halve inhiberende koncentration i cerebrospinalvæske, og koncentrationen af crizotinib i cerebrospinalvæske er Det er halvdelen af den halve inhiberingskoncentration! Den øgede effektivitet af X-396 kan kombineres med hydrogenioner og øget intrakraniel effekt i samme koncentration, når den kombineres med ALK.
X-396 gennemgår i øjeblikket kliniske forsøg for at vurdere, om det er klinisk effektivt. Strukturen af andre andengenerationsmedicin svarer til strukturen i X-396, og lægemidlets koncentrationsforhold mellem cerebrospinalvæske og plasma er også steget, hvilket vil have en bedre effekt på intrakranielle tumorer.
Teoretisk er der måder at øge permeabiliteten af CNS ved at reducere molekylvolumenet, øge dets fedtopløselighed og modificere det for at undgå binding til almindelige udstrømningsproteiner på blod-hjerne-barrieren. Alectinib har stærk CNS-permeabilitet på grund af dårlig binding til P-glycoprotein. En anden anden generation ALK-hæmmer PF-06463922 er designet til at undgå dens udstrømning ved blod-hjerne-barrieren og tumoroverfladen og specifikt øge permeabiliteten for CNS og tumor. Princippet er
for at reducere molekylvægt, øge fedtopløseligheden, Ændret antallet af hydrogenbindinger.
Reguler blod-hjerne-barrieren for at øge permeabiliteten
En anden løsning til at øge koncentrationen af lægemiddel cerebrospinalvæske er at øge permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren. Som nævnt tidligere har blod-hjerne-barrieren en passiv og aktiv rolle: P-glykoprotein er den vigtigste faktor, der aktivt fjerner stoffer. Derfor er en af opløsningerne at hæmme bindingen af P-glycoprotein til lægemidlet.
I musemodellen kan tilsætning af elacridar gøre den intrakranielle koncentration af crizotinib op til 70 gange efter 24 timer, og plasmakoncentrationen er normal, hvilket kan skyldes mætning af intrakraniel absorption. Da den kombinerede virkning af lægemidlerne er god, bør forsøg på mennesker overvejes, og studiet skal være opmærksom i kombination med ceritinib og andre lægemidler.
En anden forskningsretning fokuserer på vasoaktiv kinin, såsom anvendelse af kininanaloger til regulering af blod-hjerne-barrieren gennem prostaglandiner og nitrogenoxid. Dyreforsøg har vist, at dette regime kan øge CNS-indtagelsen af lægemidlet og øge den samlede overlevelse. Vasoaktiv kinin kombineret med ALK-hæmmere kan øge den intrakraniale krop og kan kvantitativt undersøges gennem prøveudtagning af cerebrospinalvæske eller klinisk prognose.
Justering af tumormikromiljø
Væsentlige beviser har vist, at metastatiske tumorceller er mere tilbøjelige til at invadere unormale mikromiljøer såsom blodkar, lymfekar og ekstracellulær matrix. Dette unormale mikromiljø øger tumorprogression, metastase og behandlingsresistens, hvilket er særlig vigtigt for mutationer, der fører til flere metastaser.
En teori er, at normalisering af den fysiologiske tilstand af sundt væv kan forbedre patientens prognose. Et af hovedmålene med normalisering er at håndtere den forstyrrede vaskulære struktur. Den vaskulære perfusion af disse blodkar reduceres, hvilket reducerer lægemidlet, der når målvævet og forårsager lokal hypoxi. Hypoxi øger ikke kun tumorprogression og metastase, men er også et tegn på tumorinvasivitet og reducerer virkningen af iltafhængige behandlinger såsom strålebehandling.
VEGF-hæmmere er blevet brugt til at reducere forstyrret angiogenese og gendanne det vaskulære mikromiljø. I musens glioblastom-model reducerer VEGF-hæmmeren bevacizumab hypoxi og forbedrer effekten af strålebehandling. Denne type fordele kan også ses ved cytotoksicitetsbehandling, når blodkar normaliseres, men der er ikke udført studier på kombinationen af ALK- og VEGF-hæmmere.
ALK omarrangerer rollen som NSCLC mellemhjerne strålebehandling
Alderen hos patienter med ALK-omlejringstumorer er relativt lav, hvilket er et af de vigtigste spørgsmål, der skal tages i betragtning ved behandling af intrakranielle læsioner, fordi mange patienter stadig arbejder, har små børn og har brug for at tage sig af deres familier. Dette kræver beskyttelse af kognitive funktioner, især vigtige kognitive funktioner.
Med opdagelsen af ALK-hæmmere er disse patienters overlevelsesforventning beregnet i år, og langvarig kontrol bør prioriteres med minimale langsigtede bivirkninger. Patienter med ALK-omarrangeret NSCLC har forlænget overlevelse, selvom de har hjernemetastaser, hvilket ændrer formålet med behandlingen fra enkel palliativ til at opretholde patienternes livskvalitet og kognitive funktion.
På grund af den forlængede overlevelsestid anbefales patienter med mindre metastaser stærkt at overveje stereotaktisk strålekirurgi, fordi WBRT vil ødelægge dannelsen af hukommelse og tilbagekaldelse af information. Ikke desto mindre kræver diffus hjernemetastase stadig WBRT, hvilket kan være en mulighed for at udnytte den beskadigede blod-hjerne-barriere og samtidig anvende målrettede lægemidler til at øge koncentrationen af cerebrospinalvæske.
Der er få data om bivirkninger af crizotinib kombineret med strålebehandling. Derfor skal patienter, der får crizotinib til intrakranielle læsioner, stoppe medikamentet i mindst 1 dag før strålebehandling. Hos nogle patienter blev crizotinib anvendt igen efter strålebehandling i hjernen, og det blev fundet, at crizotinib stadig er effektiv til ekstrakraniale læsioner efter strålebehandling, hvilket også er i overensstemmelse med den lave CNS-permeabilitet af lægemidler før strålebehandling.
Undersøgelser har rapporteret, at patienter med ALK-omlejring af hjernemetastaser har signifikant længere overlevelsestid efter strålebehandling end patienter med ALK-vildtype. Dette kan skyldes øget permeabilitet af blod-hjerne-barrieren og nedsat P-glykoproteinekspression inden for få uger efter strålebehandling. På trods af den øgede risiko for bivirkninger fra kombinationsbehandling er det lettere at gennemføre kombinerede terapistudier med færre bivirkninger af ALK-hæmmere, og den forbedrede permeabilitet efter strålebehandling kan målrettes yderligere igen.
Det punkt, der skal understreges, er rækkefølgen af målrettet terapi og strålebehandling. Forskellige relaterede undersøgelser har vist, at ALK-hæmmere kan drage fordel af fortsat anvendelse, men der er ingen sammenligning af forskellige ALK-hæmmere. Undersøgelser har vist, at brugen af crizotinib efter WBRT også kan forbedre kontrollen med intrakranielle læsioner. Afslutningsvis viser dataene, at ALK-hæmmere kan anbefales efter strålebehandling og kan forbedre lægemiddeleffektiviteten.
Retningslinjer og fremtidige anvisninger
I tilfælde af fremskridt eller hjernemetastase skal multidisciplinære diskussioner, der involverer onkologi, strålebehandling, neurokirurgi osv. Overvejes. National Comprehensive Cancer Treatment Network anbefaler, at patienter med asymptomatiske hjernemetastaser skal bruge crizotinib alene. Ved progression af intrakranielle læsioner skal SRS eller WBRT overvejes, når der er symptomer, efterfulgt af anvendelse af ALK-hæmmere. Hvis læsionen kan behandles med SRS, bør det overvejes at undgå strålebehandling af hele hjernen for ikke at påvirke kognitiv funktion.
Retningslinjerne anbefaler, at crizotinib eller ceritinib stadig kan anvendes til patienter med asymptomatisk progression. Caserapporter viser, at varigheden af progression-fri overlevelse varierer mellem crizotinib og strålebehandling efter strålebehandling. Effektiviteten af anden generations ALK-hæmmere bør tilskynde klinikere til at bruge disse lægemidler, når sygdommen skrider frem for at forbedre den intrakranielle behandling.
På grund af den høje sandsynlighed for intrakranielt tilbagefald ved anvendelse af ALK-hæmmere kræves hyppige MR-undersøgelser efter strålebehandling for at vurdere metastasernes fremskridt. Ved WBRT-behandlede metastaser anbefales det at udføre MR hver 3. måned. Selvfølgelig vil ALK-omlægninger drage fordel af det.
Hvis metastasen forværres yderligere, skal klinikeren ændre den anvendte ALK-hæmmer, og hvis symptomer opstår, skal de stråles ud igen; set ud fra et forhold mellem risiko og fordele foretrækker de stadig at blive genbehandlet. For ALK-omarrangerede intrakranielle læsioner, hvis strålebehandling plus ALK-hæmmere udvikler sig, synes kombinationen af pemetrexed at være den bedste mulighed.
Modifikationen af ALK-målrettede hæmmere for at overvinde den almindelige lægemiddelresistens, forbedre dens permeabilitet for CNS og forbedre dens bindende kraft og effekt efter at have nået målet, mere og mere forskning i denne henseende. I den nærmeste fremtid vil koncentrationen af disse lægemidler i CNS være højere og kan anvendes sekventielt, når intrakraniel lægemiddelresistens vises.
Med stigningen i tilgængelige DNA-testteknikker kan patienter rådes til at gentage biopsier for at vurdere mekanismen for lægemiddelresistens, når de udvikler sig, hvilket vil lede klinisk anvendelse af tyrosinkinasehæmmere, der er mere effektive.
Konklusion
Hjernemetastasefrekvensen for alle kræftformer er stigende. Et af programmerne til at øge effektiviteten er at lave en artikel om de genetiske abnormiteter ved specifikke kræftformer, såsom ALK-omlejring. Hos patienter w
med ALK-omarrangeret lungekræft har crizotinib vist sig at være bedre end standard kemoterapi, men dets kontrol af intrakranielle læsioner er stadig ikke ideel. Dette problem og fremkomsten af mutationer relateret til virkningerne af crizotinib har udløst fremkomsten af mange andengenerations anti-ALK-midler, der virker på forskellige veje eller øger permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren.
I anden generation af anti-ALK-præparater, såsom ceritinib, selvom P-glycoproteinet stadig delvist pumper det ud, har det vist væsentlig kontrol med intrakranielle læsioner. Den intrakranielle effekt afhænger af lægemidlets virkning, og blodhjernen Barrierepermeabilitet kan have andre uforklarlige faktorer.
Da ALK-målrettede lægemidler er relativt nye, er der stadig lidt forskning i kombinationen af dette lægemiddel og strålebehandling i tilfælde af hjernemetastaser, men dette er også et af de vigtige og potentielt effektive programmer i kombinationsbehandlingen. Som konklusion er det blevet afklaret, at patienter med ALK-omlejring NSCLC aktivt kan overleve længere efter at have haft gavn af de nye målrettede lægemidler.
For så vidt angår kognition og funktion af metastatiske læsioner i CNS, er der behov for yderligere forskning i nye behandlingsmuligheder for at løse problemerne med livskvalitet og funktionel prognose. Der er også et presserende behov for at undersøge lægemiddelresistensmekanismer. Selvfølgelig er det første, der betyder noget, at klinikere skal styrke undersøgelsen af patienter med hjernemetastase for at afklare det optimale tidspunkt for anvendelse af første og anden generation tyrosinkinasehæmmere hos NSCLC-patienter såvel som den optimale tid for hjernen strålebehandling.
