What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced ikke-småcellet lungekræft in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Hvorfor er målrettet behandling af ikke-småcellet lungekræft resistent?
Målrettet lægemiddelresistens opdeles normalt i primær resistens og sekundær resistens.
1. Primær lægemiddelresistens: refererer til patientens egne EGFR-målmutationer, men på grund af den naturlige tilstedeværelse af KRAS-genmutationer er gefitinib- og erlotinibhydrochloridtabletter og andre målrettede lægemidler ikke effektive , Efter 3 måneders brug opstår lægemiddelresistens.
2. Sekundær lægemiddelresistens: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the tumor produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Lægemiddelresistensmekanisme for målrettet terapi for ikke-småcellet lungecancer
There are currently three specific mechanisms for non-small cell lungekræft drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Hvordan vurderer man, om patienter med ikke-småcellet lungekræft har lægemiddelresistens?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. For patienter, der kan udvikle lægemiddelresistens, er den bedste måde at gå på hospitalet til regelmæssig gennemgang. Bestem, om det målrettede lægemiddel er resistent ved tumormarkører og billeddiagnostisk undersøgelse.
4. Efter at patienten har udviklet lægemiddelresistens, anbefaler lægen normalt en anden biopsi, hvad betyder det
Generelt skal alle patienter med lungekræft, som tager EGFR-TRI-lægemidler og har sygdomsprogression, gennemgå en anden biopsi.
1. Ryd den patologiske diagnose igen for at afgøre, om det er en ny primær kræftsygdom eller kræfttilbagefald.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Hvad skal jeg gøre, hvis lægemiddelresistens viser sig efter førstegenerations TKI-målrettet behandling af ikke-småcellet lungekræft?
Den første generation af EGFR-TKI inkluderer gefitinib, erlotinib og icotinib.
I henhold til NCCN-retningslinjerne anbefales T790M-mutationstestning først efter den første generation af EGFR-TKI-resistens. Der anvendes forskellige strategier alt efter om patienten har symptomer, om der er hjernemetastaser, om lokal progression eller multipel progression.
1. For patienter med positiv T790M: den first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. For T790M-negative patienter: kemoterapi kan gives, eller immunterapi may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. For patienter, der er asymptomatiske efter lægemiddelresistens: lokal behandling kan tages eller fortsættes i en generation af TKI-behandling. For patienter med kun hjernemetastaser kan lokal behandling overvejes, og fortsæt med at bruge første generation af EGFR-TKI.
6. Hvor lang tid efter indtagelse af osmertinib vil der udvikles lægemiddelresistens?
Osimertinib er tredjegenerations EGFR-TKI-målrettet lægemiddel med en gennemsnitlig lægemiddelresistensperiode på cirka 11 måneder. Men i kliniske applikationer udvikler mange patienter også resistensmutationer efter to eller tre år efter at have taget osimertinib, så den specifikke situation med oxitinib-resistenstiden varierer fra person til person.
7. Hvad er lægemiddelresistensmekanismen for osmertinib?
Osimertinibs lægemiddelresistensmekanisme er meget kompliceret, herunder C797S-mutation, MET-amplifikation / RET-omlejring / ROS-1-omlejring, HER-2-amplifikation, BRAF-mutation, RAS-mutation, FGFR1-mutation, konvertering til småcellet lungecancer, Der er ingen genetiske mutationer osv., og de efterfølgende lægemiddelregimer er forskellige medikamentresistensregimer.
1. EGFR-genmutationer igen: EGFR796- og 797-mutationer tegnede sig for 24.7%, EGFR 792-mutationer tegnede sig for 10.8%, EGFR 718- og 719-mutationer tegnede sig for 9.7%-EGFR-gen, re-resistente mutationer, der tegnede sig for 45% af alle patienter, tæt på halvdelen af landet.
2. Andre genmutationer: herunder PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS osv. En række almindelige og ualmindelige lungekræft-drivergener er involveret og er mere spredte.
3. Omdannet til småcellet lungekræft.
8. Hvad skal man gøre efter Oxitinib målrettet behandling for lægemiddelresistens?
For forskellige resistensgener er den indledende løsning som følger:
1. I tilfælde af triple mutation (C797S / T790M / 19-del) er effekten af at vælge bugatinib bedre end osimertinib / gefitinib, og effekten påvirkes ikke af den rumlige placering af C797S og T790M. (1) Bugatinib kombineret med anti-EGFR-klasse (cetuximab / panitumumab) kan øge den terapeutiske effekt af tredobbelte mutationer, og kombinationen af to lægemidler kan have en synergistisk effekt; (2) Bugatinib kombineret med Selumetinib (Simetinib) kan muligvis overvinde resistensen af osimertinib forårsaget af C797S-mutationen.
2. For trans-arrangementet af EGFR C797S, overveje førstegenerations målrettede lægemidler kombineret med tredjegenerations målrettede lægemidler, såsom osimertinib kombineret med gefitinib/erlotinib. For cis-justeringen kan du
vælge Bugatinib + VEGF målrettede lægemidler.
3. Hvis der kun er C79CS-mutation, kan du bruge en førstegenerations EGFR-hæmmer, såsom gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. MET-amplifikation tyder på, at osimertinib kombineres med MET-hæmmere (camatinib, crizotinib, Savolitinib, etc.). BRAF-mutationer tyder på, at osimertinib kombineres med BRAF-hæmmere (dalafinib + trametinib). RET-mutationen antydede, at Osimertinib kombineret med Kabotinib, og selvfølgelig bedre er Osimertinib kombineret med BLU-667.
Det anbefales, at det efter oxetinib-resistens er bedst at foretage en genetisk test igen og vælge det passende målrettede lægemiddel i henhold til mutationsmålet for bedre at hjælpe behandlingen. Det er bedst at konsultere en professionel læge for kombinationsbehandling af målrettede lægemidler.
9. Bivirkninger af ikke-småcellet lungekræft målrettede lægemidler
Målet for molekylært målrettede lægemidler er klart, men det betyder ikke, at der ikke vil forekomme kliniske bivirkninger. Bivirkningerne af målrettede lægemidler såsom diarré, proteinuri, forhøjet blodtryk, acne-lignende udslæt og hjertesygdomme er velkendte. Selvom målrettede lægemidler er lavere end traditionelle cellegifte, er de stadig ikke til at undervurdere. Nogle sjældne bivirkninger er ofte svære at diagnosticere på grund af klinisk diagnose, hvilket ofte fører til alvorlige konsekvenser.
For eksempel kan erlotinib-behandling forårsage asymptomatisk forhøjelse af levertransaminaser, og gastrointestinal blødning er sjældent rapporteret, mens gefitinib er en lille molekyle anti-EGFR-målrettet terapi, selvom dets metabolisme hovedsageligt er lever. Ca. 4 % udskilles af nyrerne i form af prototyper og metabolitter, som forbedrer lægemidlet efter akutte, og kliniske nyreforstyrrelser. Ved målrettet lægemiddelbehandling bør alvorlige og endda dødelige bivirkninger så vidt muligt undgås. Bivirkningerne vil påvirke patientens tillid til behandlingen. Alvorlige bivirkninger kan afbryde behandlingsprocessen.
