En undersøgelse af kimære antigenreceptor T-lymfocytter (CAR-T) i behandlingen af ​​recidiverende og refraktær non-Hodgkin lymfom

Detaljeret beskrivelse:

Dette er et enkelt-center, enkelt-arm, åbent studie. Efter at have opfyldt berettigelseskriterierne og tilmeldt sig forsøget, vil patienterne gennemgå leukaferese til indsamling af autologe lymfocytter. Når cellerne er blevet fremstillet, vil patienterne derefter fortsætte til lymfodepletterende kemoterapi med cyclophosphamid og fludarabin i 1-2 på hinanden følgende dage efterfulgt af infusion af CAR T-celler i en måldosis på 3-10×105 celler/kg.

Kriterier

Inklusionskriterier:

1. CD19-positiv ikke-Hodgkin-lymfom bekræftet af cytologi eller histologi i henhold til WHO2016 kriterier:
   1. Diffust storcellet B-celle lymfom: inklusive uspecificeret (DLBCL, NOS), kronisk inflammationsrelateret DLBCL, primær kutan DLBCL (bentype), EBV-positiv DLBCL (NOS); og højgradigt B-celle lymfom (herunder højgradigt B-celle lymfom, NOS og højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer); og primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom; og T-celle-rig histiocytose B-celle lymfom; og transformeret DLBCL (såsom follikulært lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi/lille B-lymfocytisk lymfom transformeret DLBCL); patienter med ovenstående tumor typer er blevet behandlet med mindst første- og andenlinjemedicin og har stabil sygdom i ≤12 måneder, eller når den bedste sygdomsprogression efter effekt; eller sygdomsprogression eller tilbagefald efter autolog stamcelletransplantation ≤12 måneder;
   2. Ifølge WHO2016-kriterier bekræftet cytologi eller histologi CD19-positiv: follikelcelle lymfom. Patienter med denne tumortype har mindst modtaget tredjelinjebehandling, og recidiv eller sygdomsprogression er sket inden for 2 år efter tredjelinjebehandling eller mere. I øjeblikket i sygdomsprogression, stabil sygdom eller delvis remission;
   3. Ifølge WHO2016 standard cytologi eller histologi bekræftet CD19 positiv: kappe celle lymfom. Sådanne patienter er ikke blevet helbredt eller har fået tilbagefald efter mindst tre-linjers behandling og er ikke egnede til stamcelletransplantation eller tilbagefald efter stamcelletransplantation;
2. Alder ≥18 år (inklusive tærsklen);
3. Ifølge 2014-versionen af ​​Lugano-kriterierne er der mindst én todimensionel målbar læsion som evalueringsgrundlag: for intranodale læsioner er den defineret som: lang diameter >1.5 cm; for ekstranodale læsioner skal den lange diameter være >1.0 cm;
4. Eastern Cooperative Oncology Group aktivitet status score ECOG score 0-2;
5. Den venøse adgang, der kræves til opsamling, kan etableres, og der er nok celler opsamlet ved ikke-mobiliseret aferese til produktion af CAR-T-celler;
6. Lever- og nyrefunktion, hjerte-lungefunktion opfylder følgende krav:
   • Serumkreatinin≤2.0×ULN;
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % og ingen tydelig perikardiel effusion, ingen unormal EKG;
   • Blod iltmætning ≥92% i ikke-ilt tilstand;
   • Totalt blodbilirubin≤2.0×ULN (undtagen uden klinisk betydning);
   • ALT og AST≤3.0×ULN (med levertumorinfiltration≤5.0×ULN);
7. Kunne forstå og frivilligt underskrive det informerede samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. Modtaget CAR-T-terapi eller anden genmodificeret celleterapi før screening;
2. Modtog antitumorbehandling (undtagen systemisk immuncheckpoint-hæmning eller stimuleringsterapi) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før screening. Der kræves 3 halveringstider for at blive optaget (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-receptoragonist, 4-1BB-receptoragonist osv.);
3. Dem, der har modtaget hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT) inden for 12 uger før aferese, eller som tidligere har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), eller dem, der har solid organtransplantation; immunsuppression er påkrævet inden for 2 uger før aferese Grad 2 og over GVHD af lægemidlet;
4. Patienter med atriel eller ventrikulær lymfom involvering eller har behov for akut behandling på grund af tumormasse såsom intestinal obstruktion eller vaskulær kompression;
5. Er blevet vaccineret med levende svækket vaccine inden for 6 uger før rydning af spedalskheden;
6. Cerebrovaskulær ulykke eller epilepsi opstod inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF;
7. Anamnese med myokardieinfarkt, hjertebypass eller stent, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder før underskrivelse af ICF;
8. Aktive eller ukontrollerede autoimmune sygdomme (såsom Crohns sygdom, rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus), undtagen dem, der ikke kræver systemisk behandling;
9. Andre ondartede tumorer end non-Hodgkin-lymfom inden for 5 år før screening, bortset fra tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom in situ, basalcelle- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer efter radikal resektion, Duktal carcinoma in situ;
10. Ukontrollerbar infektion inden for 1 uge før screening;
11. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA-titerpåvisning er større end det normale referenceområde; eller hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og perifert blod C Hepatitis virus (HCV) RNA titer test er større end det normale referenceområde; eller humant immundefektvirus (HIV) antistofpositivt; eller syfilis test positiv; cytomegalovirus (CMV) DNA-test positiv;
12. Kvinder, der er gravide eller ammer; eller kvinder i den fødedygtige alder, som har en positiv graviditetstest i screeningsperioden; eller mandlige eller kvindelige patienter, der ikke er villige til at bruge prævention fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 1 år efter at have modtaget CAR-T-celleinfusion;
13. Andre efterforskere finder det upassende at deltage i undersøgelsen.