Chronický zánět může způsobit různé zhoubné nádory včetně rakoviny jater. Dříve se obecně věřilo, že zánět přímo ovlivňuje nádorové buňky a stimuluje jejich diferenciaci, aby je chránil před smrtí. University of California, San Diego Michael Karin a další zjistili, že chronická hepatitida stimuluje rakovinu jater tím, že potlačuje imunitní dohled. (Příroda. 2017. listopadu 08 doi: 10.1038 / příroda24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in nádor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent rakovina jater.
Vědci nepoužili tradiční myší model vyvolaný genetickou mutací, ale myší model odvozený z přirozeného průběhu nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Tento nádor je více podobný lidské rakovině jater. NASH je chronické progresivní onemocnění jater způsobené hromaděním tuku v játrech. Může způsobit poškození jater, fibrózu a velké množství genových mutací vedoucích k cirhóze, selhání jater a hepatocelulárnímu karcinomu.
Studie zjistila, že genové mutace související s NASH mohou stimulovat imunitní systém, včetně cytotoxických T buněk, k rozpoznání a napadení vznikajících nádorových buněk; avšak u lidí a myší chronická hepatitida také způsobuje akumulaci imunosupresivních lymfocytárních IgA+ buněk.
V souboji dvou imunitních buněk, IgA + buněk a cytotoxických T buněk, vítězí imunosupresivní lymfocyty. IgA+ buňky exprimují Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) a interleukin-10 a přímo inhibují hepatotoxické CD8+ T lymfocyty prostřednictvím PD-L1. Po potlačení T buněk se u myší s chronickou hepatitidou tvoří a rostou nádory jater.
Navíc mezi 15 myšmi postrádajícími protinádorové cytotoxické T buňky se u 27 % myší vyvinuly velké jaterní nádory po 6 měsících a žádná z myší s cytotoxickými T buňkami neměla nádory. U myší bez imunosupresivních lymfocytů není téměř žádný nádor, což naznačuje nepřítomnost IgA + buněk, takže cytotoxické T buňky mohou být ponechány jít, aby se dokončil protinádorový účinek.
PD-L1 má účinek na indukci imunosupresivních lymfocytů k potlačení cytotoxických T buněk, čímž odhaluje slabost tohoto mechanismu účinku. Když vědci použili léky nebo genetické inženýrství k inhibici PD-L1, IgA+ buňky byly z jater eliminovány. Reaktivované toxické T buňky hrají roli při eliminaci nádorů. To poskytuje teoretickou podporu pro blokování PD-L1 inhibitory PD-1, které mohou způsobit regresi rakoviny jater. První člen této třídy léků, nivolumab, byl nedávno schválen pro léčbu pokročilého hepatocelulárního karcinomu. Výzkumníci studují, jak jsou IgA + buňky agregovány do jater, doufají, že najdou způsoby, jak zasahovat do akumulace nebo tvorby těchto buněk, a poskytnout nové nápady pro prevenci nebo včasnou léčbu rakoviny jater.
Nivolumab Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) byl schválen americkou FDA v září tohoto roku pro pacienty s hepatocelulárním karcinomem po léčbě sorafenibem a stal se tak prvním a jediným FDA schváleným v této indikaci protinádorových imunitních léků.
V současné době inhibitory PD-1 včetně Pembrolizumabu (Keytruda), Durvalumabu od AstraZeneca (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengruiho SHR-1210 atd. Probíhají klinické studie pro léčbu rakoviny jater.
