2022 юни: Според резултатите от проучване, публикувано наскоро от Станфордска медицина при мишки, лечението на рак, което използва собствените генетично модифицирани имунни клетки на пациента, за да атакува раковите клетки, е по-безопасно и по-ефективно, когато може да се включва и изключва от перорално лекарство.
Първото лечение, което сега обикновено се нарича CAR-T клетъчна терапия, показа забележителен успех в борбата с различни видове рак на кръвта. Въпреки това, поради факта, че някои пациенти имат имунна реакция към конструираните клетки, която е потенциално фатална, CAR-T терапията обикновено се запазва за употреба само след като първо са проучени други лечения.
Той също така има по-нисък процент на успех при лечението на пациенти, които имат солидни тумори, като тези, открити при рак на мозъка и костите. Изследователите смятат, че това се дължи на факта, че CAR-T клетките са податливи на получаване на прекомерно количество сигнали, което ги кара да се изтощават, преди да успеят да изкоренят солидните тумори. Освен това, за разлика от раковите заболявания на кръвта, е трудно да се идентифицират молекулярни мишени върху солидни тумори. Тези молекулярни цели трябва да присъстват само върху раковите клетки, а не върху нормалната тъкан, за да бъдат ефективни възможности за лечение.
Изследователите от Станфорд излязоха с модифицирана CAR-T клетъчна терапия, която те наричат SNIP CAR-T. Тази терапия се активира чрез приемане на перорално лекарство за хепатит, на което Администрацията по храните и лекарствата вече е дала зелена светлина за употреба при хора. (Клетките SNIP CAR-T са неактивни, ако лекарството не се прилага.)
Тези пациенти, които са изложени на риск от неблагоприятна реакция към генетично модифицираните клетки, са защитени от механизъм за безопасност, наречен възможност за използване на лекарства за модулиране на нивото на активност на клетките, след като са били повторно вливани в пациента. Изследователите също така откриха, че модифицираните CAR-T клетки са значително по-ефективни в борбата със солидни ракови заболявания при лабораторни мишки. Те теоретизират, че това може да е така, защото клетките са имали кратки и повтарящи се периоди на почивка, докато ежедневното лекарство се метаболизира в телата на животните.
Crystal Mackall, MD, професор от семейството на Ърнест и Амелия Гало, както и професор по педиатрия и медицина, заявиха, че са разработили „дистанционно управлявана“ CAR-T терапия, която може да бъде персонализирана за всеки отделен пациент. „Тези генетично модифицирани CAR-T клетки са не само по-безопасни, но са и по-мощни и гъвкави от CAR-T клетките, които са били първоначално разработени. Това е доста високотехнологична система, като се вземат предвид всички неща.”
Mackall е главният автор на изследването и то е публикувано онлайн на 27 април в списанието Cell. Основният автор на изследването е Луай Лабание, който е завършил студент.
Според Labanieh, "Бях изненадан от степента, в която SNIP CAR-T клетките бяха по-добри от конвенционалната CAR-T терапия." „SNIP CAR-T клетките напълно излекуваха мишки със солидни тумори в костите и нервната система,” за разлика от конвенционалното CAR-T лечение, което беше пълен провал.
Тъй като FDA вече е дала благословията си за пероралното лекарство, което стимулира активността на SNIP CAR-T клетките, изследователите са оптимисти, че ще могат да започнат клинични изпитвания при хора, които имат солидни тумори в рамките на следващите 24 месеца.
Пуснете имунните клетки да работят
CAR-T клетките са имунни клетки, наречени Т-клетки, които се събират от пациент и се проектират чрез генетично инженерство в лаборатория, за да разпознават и атакуват раковите клетки със специфична молекула на техните повърхности. След това тези клетки се използват за създаване на CAR-T клетки. След това CAR-T клетките могат да се използват за лечение на пациенти. След това антигените се въвеждат отново в пациента, за да се бори с болестта. Когато рецепторът на CAR-T клетката се свърже с мишената на раковата клетка, той започва верижна реакция вътре в CAR-T клетката, която изпраща сигнал до клетката да убие раковата клетка.
Администрацията по храните и лекарствата (FDA) даде първоначално одобрение за употребата на CAR-T клетъчна терапия през 2017 г. за лечение на остра лимфобластна левкемия при деца и млади възрастни. Оттогава той също е одобрен за употреба при възрастни, които страдат от различни други форми на рак на кръвта, като мултиплен миелом и няколко различни вида лимфом. CAR-T клетките, които разпознават други молекули или две молекулярни цели вместо една, в момента се тестват от изследователи. Оригиналната форма на терапията е насочена към молекула на повърхността на раковите клетки, наречена CD19.
Целта на Labanieh беше да проектира CAR-T система, която след като клетките бъдат трансплантирани обратно в пациента, може лесно да се наблюдава и коригира. Той направи това чрез въвеждане на вирусен протеин, известен като протеаза, в CAR-T клетките. CAR-T рецепторът, който се намира от цитоплазмената страна на клетъчната мембрана, се разцепва от тази протеаза, която от своя страна блокира сигналната каскада, която инициира убиващата активност на клетките. Протеазата може да бъде направена неактивна с помощта на лекарството grazoprevir, което е разрешено за употреба при лечението на хепатит С. Клетките са латентни, когато лекарството не е налице, но веднага щом е там, те стават активни и започват да елиминират рака клетки от тялото.
В отсъствието на гразопревир Лабание и колегите му демонстрираха, че SNIP CAR-T клетките стават неактивни при лабораторни мишки. От друга страна, протеазата успя да бъде инхибирана и SNIP CAR-T клетките успяха да се активират, когато гразопревир беше приложен на мишките орално. В миши модел на CAR-T-индуцирана летална токсичност, мишки, които са били третирани с SNIP CAR-T клетки, успяха да се възстановят след прекратяване на лечението с гразопревир. Това показа, че системата има потенциала да действа като по-безопасна алтернатива за пациентите от конвенционалната CAR-T терапия.
Според Labanieh, "предишните усилия за създаване на CAR-T клетки, регулирани от лекарства, са довели до системи, които са или много придирчиви, или пропускливи." Това е първият път, когато успяхме да прецизираме дейността им до толкова специфична степен.
Освен това Mackall заяви, че „когато системата SNIP CAR-T с пълна доза гразопревир е включена, тя е на пълна мощност“. „И след като гразопревирът изчезне, няма повече лечение. Това е изключително важно за пациенти, които страдат от токсичност. Имаме способността да спрем възпроизвеждането на клетките, което ще спечели известно време на пациента, за да се подобри. По-голямата част от другите превключватели за безопасност са предназначени или да премахнат напълно клетките CAR-T, или да ги изключат за постоянно. Възможно е пациентът да премине през лечението, но няма да бъде излекуван от рака си.
Лечение на солидни тумори
Когато изследователите тестваха способността на SNIP CAR-T клетките да се борят със солидни ракови заболявания при мишките, те откриха, че те са много по-ефективни от конвенционалната CAR-T терапия. В много случаи изследователите са успели да излекуват мишки с рак на мозъка, известен като медулобластом, или рак на костите, известен като остеосарком.
Неочаквано те също така откриха, че коригирането на дозата на гразопревир прави CAR-T клетките по-дискриминиращи, насочвайки тяхната убиваща активност към ракови клетки с високи нива на целева молекула, като същевременно щади нормалната тъкан с по-ниски нива на същата молекула. Това беше важно откритие, защото обяснява как CAR-T клетките успяха да разграничат раковите клетки от нормалната тъкан. Според изследователите, способността за инженерни CAR-T клетки да разпознават целеви молекули, които също присъстват в здрави клетки, има потенциала значително да подобри способността на човек да се бори с човешки солидни тумори.
Mackall характеризира тази възможност като „наистина привлекателна възможност“. „Ако успеем да намалим активността на SNIP CAR-T клетките просто чрез коригиране на дозата на гразопревир, тогава ще можем много прецизно да индивидуализираме терапията за всеки пациент. Това или ще предотврати токсичността, или ще накара CAR-T клетките да убиват раковите клетки, а не нормалната тъкан. Вярваме, че това лечение за рак е от следващото поколение и ще революционизира областта на CAR-T клетките.
Други автори от Станфорд включват Robbie Majzner, MD, асистент професор по педиатрия; постдокторантите Дорота Клиш и д-р Шон Ямада-Хънтър; старши научен сътрудник на име д-р Елена Сотило; изследователи в областта на науките за живота Крис Фишър, Кайтлен Пачеко, Мийна Малипатлола, Йохана Теруват и Пен Сю, MD, PhD; Хосе Вилчес-Муре, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Във връзка с проучването, Labanieh, Mackall, Majzner и Lin са посочени като съизобретатели на патент. Mackall е един от съоснователите на три компании, които в момента работят върху разработването на терапии, базирани на CAR-T. Тези компании са Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences и Link Cell Therapies. Labanieh е консултант за Syncopation Life Sciences, освен че е съосновател на компанията. Labanieh, Majzner, Sotillo и Weber са консултанти на Lyell Immunopharma, както и акционери в компанията.
За информация щракнете тук.
