Ağciyər xərçəngi problemi
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of ağciyər xərçəngi are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Ağciyər xərçənginin səbəbləri
Ağciyər xərçənginin əsas səbəbləri arasında siqaret çəkmək, ətraf mühitin çirklənməsi, peşəyə məruz qalma, xroniki ağciyər xəstəlikləri və genetik həssaslıq daxildir. Onların arasında siqaret ağciyər xərçənginə tutulma riskinin ilk amilidir. Ağciyər xərçənginin 80%-dən çoxunun siqaretdən qaynaqlandığı hesab edilir və siqaret çəkənlərin ağciyər xərçənginə tutulma ehtimalı çəkməyənlərə nisbətən 10 dəfədən çox olur. Siqaret çəkməyən qadınların əri siqaret çəkdiyi üçün ağciyər xərçənginə tutulma riski 30% artacaq. Xüsusilə, “üç 20” əhali, yəni 20 ildən çox siqaret çəkənlər, 20 yaşından əvvəl siqaret çəkməyə başlayanlar və gündə 20-dən çox siqaret çəkənlər yüksək risk qruplarıdır. ağciyər xərçəngi üçün. Hindistanda siqaret çəkənlərin sayı çox olduğu üçün burada ağciyər xərçənginə tutulma halları çox yüksəkdir.
Siqaret çəkmə, peşə təsirləri və ətraf mühitin çirklənməsi kimi ətraf mühit amilləri müxtəlif genetik mənşəli insanlar üçün fərqli “patogenliyə” malik olacaq; məsələn, bəzi insanlar "üç 20" şərtlərinə cavab verir, lakin ağciyər xərçənginə tutulmur, bəziləri isə ağciyər xərçənginə tutulur. Genetik olaraq bu fərqi “genetik həssaslıq” adlandırın.
Ağciyər xərçənginə həssaslıq
Genetik həssaslıq dedikdə, genetik faktorların, yaxud müəyyən genetik qüsurun təsiri nəticəsində müəyyən xəstəliklərə meyllilik xüsusiyyətlərinə malik olması nəzərdə tutulur. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, müxtəlif insanlar eyni miqdarda siqaret çəkdikdə bəzi insanlarda ağciyər xərçəngi yaranır, bəzi insanlarda isə ağciyər xərçəngi inkişaf etmir. Bu, genetik həssaslıqla müəyyən edilə bilər. Ağciyər xərçənginin genetik həssaslığı ağciyər xərçəngi tədqiqatının digər mühüm sahəsidir. Bəzi ailəvi ağciyər xərçəngləri istisna olmaqla, ağciyər xərçənglərinin əksəriyyəti birbaşa genetik faktorlarla əlaqəli olmasa da, genom miqyaslı assosiasiya analizinin tədqiqat metodları vasitəsilə elm adamları ağciyər xərçənginin genetik həssaslığı ilə əlaqəli bəzi Genlər və lokuslar tapdılar.
Sitokrom P450 ailəsi bir çox mühüm dərmanların metabolizmində iştirak edən mühüm oksidləşdirici metabolik fermentdir. Ailəsinin bir neçə üzvü, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 və CYP2A13, ağciyər xərçəngi riski ilə əlaqəli olan genlərdə çoxlu sahələrə malikdir. Bu, siqaret və ətraf mühitin çirkləndiriciləri kimi bədənə gətirilən kimyəvi maddələrin metabolik qabiliyyəti ilə əlaqədardır: metabolik qabiliyyəti zəif olan insanlarda ağciyər toxumasına zərər verə bilən polisiklik aromatik karbohidrogenlər (PAH) kimi maddələrin yığılma ehtimalı daha yüksəkdir.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits şiş production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Əlbəttə ki, ağciyər xərçəngi ilə əlaqəli genetik həssaslıqla bağlı hələ də çoxlu araşdırmalar var və burada yalnız bir neçəsi var. Tədqiqatların dərinləşməsi ilə daha çox ağciyər xərçənginə həssaslıq genlərinin müəyyən ediləcəyi və bu həssas yerlər ilə nəticədə ağciyər xərçəngi arasındakı əlaqənin də tədricən ortaya çıxacağına inanılır.
Ağciyər xərçəngi üçün dəqiq dərman
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is kiçik olmayan hüceyrə ağciyər xərçəngi (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
Egfr
Epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) və onun ailə üzvləri hüceyrə proliferasiyasını, apoptozu, miqrasiyanı və şiş angiogenezini tənzimləməklə mühüm kanserogen rol oynayır. EGFR siqnal molekullarında dəyişikliklər müxtəlif bədxassəli şişlərin meydana gəlməsini və inkişafını əhatə edir. EGFR mutasiyalarının xərçəngə səbəb olduğu mexanizm tam başa düşülməsə də, EGFR mutasiyalarının tirozin protein kinaz aktivliyini artıra biləcəyi aydındır.
ABŞ və Asiyada kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan xəstələrin təxminən 10% və 35% -ində EGFR mutasiyaları var. Bu mutasiyalar əsasən 18-21-ci ekzonlarda baş verir ki, bunun da təxminən 90%-i ekson 19 delesiyaları və ya ekzonlarıdır. Son 21 L858R nöqtə mutasiyası. Bu mutasiyalar EGFR kinaz aktivliyini artırır və aşağı axın siqnal yollarının aktivləşməsinə səbəb olur. Əksər hallarda EGFR mutasiyaları tez-tez KRAS mutasiyaları və ALK yenidən təşkili kimi digər mutasiyalar və ya yenidən qurulma növləri ilə müşayiət olunur.
Hal-hazırda, EGFR üçün hazırlanmış molekulyar hədəfli dərmanlar əsasən iki kateqoriyaya bölünür: 1. Gefitinib və erlotinib kimi kiçik molekullu tirozin kinaz inhibitorları (TKI) və Çində müstəqil olaraq hazırlanmış ikotinib , Üçü tirozin kinazın fəaliyyətini maneə törədə bilər. EGFR hüceyrədaxili domenində; 2. Cetuximab və panitumumab kimi monoklonal antikor preparatları (mAb), hər ikisi EGFR-nin hüceyrədənkənar sahəsinə bağlanır, bloklanması liqandın EGFR aktivləşməsindən asılıdır. Yuxarıdakı dərmanlar müvafiq olaraq hüceyrədaxili və hüceyrədənkənar yollar vasitəsilə EGFR vasitəçiliyi ilə hüceyrədaxili siqnal yollarını bloklayır, bununla da şiş hüceyrələrinin böyüməsini və miqrasiyasını maneə törədir, şiş hüceyrələrinin apoptozunu təşviq edir və kemoterapiya həssaslığını artırır.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarcoma virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras zülalı həm də EGFR siqnal yolunun aşağı axınında əsas tənzimləyicidir. K-ras geninin mutasiyasından sonra o, həmişə aktivləşdirilmiş vəziyyətdə olur, ona görə də EGFR-nin yuxarı axını siqnalından təsirlənmir. Bu vəziyyətdə, EGFR hədəflənmiş dərmanlarla müalicə etibarsızdır. K-ras genindəki kanserogen mutasiyaların ən çox yayılmış yolu N-terminusda 12, 13 və 61-ci kodonlarda nöqtə mutasiyaları, ən çox rast gəlinən isə kodon 12 mutasiyalarıdır.
QARDAŞ
BRAF (murine sarcoma filter toxin (v-raf) kanserogen homoloq B1) bir gen yeridir
EGFR siqnal yolunda KRAS-dan aşağı axın edir və MAPK yolunda serin/treonin protein kinazını kodlayır. Ferment RAS-dan MEK1/2-yə siqnal ötürür və beləliklə hüceyrədə müxtəlif bioloji hadisələrin tənzimlənməsində iştirak edir.
Ölkədə və xaricdə tədqiqat qrupları BRAF-ın ağciyər xərçəngində fərqli mutasiya nisbətlərinə malik olduğunu bildirdi. Bu mutasiyalar əsasən 15-ci ekzonun aktivləşmə bölgəsində baş verdi və onların təxminən 92%-i 1799-cu nukleotiddə (T mutasiyası A-ya) yerləşdi, nəticədə kodlaşdırılmış valin üçün qlutamik turşu (V600E) əvəz olundu. Bu mutasiya xəstələrdə setuximab kimi antikor dərmanlarına qarşı müqavimətin yaranmasına səbəb ola bilər.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanoma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic limfoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klinik sınaqlar göstərdi ki, ALK ilə qaynaqlanan qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan 180 xəstədə seritinibdən istifadə etdikdən sonra xəstələrin 60%-də effektiv dərman reaksiyaları olub, onlardan əvvəllər krizotinib qəbul etmiş 121 xəstədə cavab nisbəti 55.4 %, 59-da olub. heç bir müalicə almamış xəstələrin cavab nisbəti 69.5% təşkil edir. PD-L1 PDCD1 (Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü1, PD1) geni onun PD-L1, PD liqandları ilə əlaqəli olan immunoqlobulin superfamily tip I transmembran qlikoproteini kodlayır- L2-nin birləşməsi lenfositlərin aktivləşməsinə maneə törədir, mənfi təsirə vasitəçilik edir. immun cavabın tənzimləyici siqnalıdır və anti-şiş T hüceyrələrinin apoptozunu induksiya edir. PD1 həmçinin Bcl-2 genini tənzimləməklə limfa düyünlərindəki antigen-spesifik T hüceyrələrini idarə edə bilir. Akkumulyasiya. Şişin meydana gəlməsində, viral infeksiyalarda və otoimmün xəstəliklərdə xüsusi tənzimləyici rol oynayır. PD1 və onun PD-L1 liqandı B7 ailəsinin birgə stimullaşdırıcı molekuluna aiddir. Bu molekul geniş toxuma ifadə profilinə və bəzi şiş hüceyrə xəttlərində yüksək ifadəyə malikdir. Bir çox araşdırma bunun şişlərin immun qaçış mexanizmi ilə əlaqəli olduğunu göstərdi. PD1 və onun PD-L1 liqandının vasitəçilik etdiyi siqnal yolu immunoloji müdaxilə vasitəsilə xəstəliyin klinik müalicəsi üsullarından birinə çevrilir.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, yumurtalıq xərçəngi, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunotherapy. Bu, 10-15% davamlı şiş reaksiya dərəcəsi ilə bütün növ şişlər üçün ən uğurlu immunoterapiya strategiyasıdır.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to döş xərçəngi targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Ağciyər xərçənginin qarşısının alınması
Ağciyər xərçənginin elmi şəkildə qarşısının alınması üçün aktiv və passiv siqaretdən imtina etmək, xroniki ağciyər xəstəliklərinə diqqət yetirmək və aktiv müalicə etmək, qapalı və açıq havanın çirklənməsini azaltmaq, ventilyasiyadan sonra ventilyasiyanı saxlamaqla yanaşı, hər il mütəmadi olaraq tibbi müayinələr aparılmalıdır. Bunun populyarlığı ağciyər xərçənginin erkən aşkarlanmasında mühüm rol oynamışdır. Adi insanlar üçün onların genetik mənşəyini anlamaq və özünü dərk etmək sağlam həyat üçün zəmanət verəcək.
