Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün CAR T-Cell terapiyası

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the şiş microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in kiçik olmayan hüceyrə ağciyər xərçəngi patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current immunotherapy period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target ağciyər xərçəngi-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and sitokin azad sindromu, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Avtomobillərin strukturu

Yarandığı gündən bəri, T-hüceyrə terapiyasında CAR-ların istifadəsi dörd iterativ nəsildən keçdi, bunların hamısı CAR-ın hüceyrədaxili siqnal domenlərinə əsaslanır. Birinci nəsil CAR-lar zəif aktivliyə və qısa in vivo sağ qalma müddətinə malik idi, çünki onlar yalnız antigenin tanınması siqnalını ehtiva edirdilər. İkinci və üçüncü nəsil CAR-ların siqnal ötürülmə sahəsi, müvafiq olaraq, bir və iki kostimulyator molekuldan ibarət idi. Bu dəyişikliklər T hüceyrələrinin sağ qalmasını, sitotoksikliyini və yayılmasını artırmaq üçün edilmişdir. CAR-larda birgə stimullaşdırıcı molekullar təkmilləşdirildi ki, bu da CAR-T hüceyrələrinin performansını yaxşılaşdırdı. 4-1BB və ya CD28 ən çox istifadə olunan iki ikinci nəsil birgə stimullaşdırıcı domenlərdir. Bundan əlavə, sitotoksiklik, sitokin istehsalı və T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsinin hamısının DNAX aktivləşdirən protein 10 (DAP10) tərəfindən yaxşılaşdırıldığı nümayiş etdirilmişdir. Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) hüceyrə xətlərinə əsaslanaraq, ağciyər xərçənginin ilkin inkişafının gecikməsi və şiş əleyhinə aktivliyin artması insan ağciyər xərçəngi ksenotransplantasiyasının in vivo heyvan modellərində nümayiş etdirilmişdir. T-hüceyrələrinin sızmasına və düşmən TME-nin supressiv xüsusiyyətlərindən kənara çıxmasına kömək etmək üçün dördüncü nəsil CAR-T dizaynına pro-iltihablı sitokinlər və birgə stimullaşdırıcı liqandlar əlavə edildi.

CAR-T hüceyrələrinin gücləndirilməsi və anti-şiş effektivliyinin hüceyrədaxili siqnal ötürülməsi modullarına əlavə olaraq hüceyrədənkənar modul strukturunun təkmilləşdirilməsi ilə gücləndirildiyi nümayiş etdirilmişdir. Qin və digərlərinə görə, diferensiasiya 4 (CD4)+ CAR-T hüceyrələrinin genişlənməsini, miqrasiyasını və işğalını birləşdirən və onları təşviq edən tək zəncirli dəyişən fraqment (scFv) əlavə edilərək daha çevik hala gətirildi. menteşə quruluşundan. İkinci nəsil CAR-T hüceyrələri terapevtik tətbiq üçün standart üsul olmağa davam etsə də, CAR-ların struktur arxitekturası daim təkmilləşdirilir və CAR-ın effektivliyi üçün çox vacibdir. T

Ağciyər xərçəngi və hədəf antigendə CAR T-Cell terapiyası

Hədəf-antigen yalnız xərçəng hüceyrələrində ifadə edildikdə və ya normal hüceyrələrlə müqayisədə ağciyər xərçəngi hüceyrələrinin hamısında və ya əksəriyyətində həddindən artıq ifadə edildikdə, bu, CAR-T hüceyrələrinin müalicəsi üçün ən yaxşı hədəfdir. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərində (QHDAK) çoxlu sayda şişlə əlaqəli antigenlər (TAA) aşkar edilsə də, bu antigenlərdən yalnız bir neçəsi xüsusi olaraq CAR-T hüceyrələri tərəfindən hədəflənmişdir (8). Bundan əlavə, bu hədəf-antigenlərdən bəziləri sağlam toxumalarda zəif ifadə olunur və bəzi CAR-T hüceyrələrinə sağlam hüceyrələrə hücum etmək imkanı verir.

Epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR), insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2 (HER2), mezotelin (MSLN), prostat kök hüceyrə antigeni (PSCA), musin 1 (MUC1), karsinoembrion antigen (CEA), tirozin kinaz kimi yetim reseptor ( ROR1), proqramlaşdırılmış ölüm liqandı 1 (PD-L1) və CD80/CD86 hazırda CAR üçün öyrənilən hədəflər arasındadır.

CAR T-Cell terapiyasından keçən ağciyər xərçəngi xəstəsi

2009-cu ilin noyabrında xəstə sol ağciyərdə kütlə tapdı və radikal sol ağciyər xərçəngi radikal cərrahiyyə əməliyyatı keçirdi. Patologiya: ağciyər adenokarsinoması;
2013-cü ilin yanvarından 2017-ci ilin yanvarınadək üç beyin metastazı baş verdi və zəif nəzarətlə ardıcıl olaraq cərrahiyyə və radiasiya terapiyası verildi;
2017-ci ilin martından 2017-ci ilin sentyabrına qədər beyin metastazları üçün 1 müalicə kursu üçün PD-1 antikorunu ifadə edən mesoCAR-αPD6 hüceyrələri verildi. Müalicədən sonra PR qiymətləndirildi və şişlər yalnız az miqdarda qalıq ilə əhəmiyyətli dərəcədə azaldı.

Çində CAR T-hüceyrə müalicəsi

Çində CAR-T Cell terapiyası çox sürətlə inkişaf edir. nəticələri Çində CAR T-hüceyrə müalicəsi və ümumi müalicə nisbəti hazırda dünyada ən yaxşıları arasındadır. Hazırda 300-dən çox klinik sınaq aparılır Çin CAR T Cell terapiyası üçün. Çin sonra CAR T Cell terapiyasını təklif edən ilk ölkələr sırasındadır ABŞ & UK. CAR-T klinik sınaqlarının sayına görə Çin dünya üzrə sınaqların təxminən 33%-ni qeydə alaraq ABŞ-dan sonra ikinci yerdədir. Klinik inkişafda CAR T-hüceyrə müalicələrinin sayı son illərdə sürətlə artmışdır. Hazırda Çində hematoloji bədxassəli şişlər və bərk şişlər üzrə 300-dən çox davam edən klinik sınaq var.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Hüceyrə müalicəsi for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Çin bu yaxınlarda bəzi bərk xərçənglər üçün CAR T-Cell terapiyasını təsdiqlədi. Dünyanın hər yerindən olan xəstələr bu inkişafdan faydalana bilərlər.

Oxumaq istəyə bilərsiniz: Çində CAR T-hüceyrə müalicəsi

CAR T-Cell terapiyası (Kimerik antigen reseptorları) nədir?

CAR T-Cell terapiyası xərçənglə mübarizə üçün immun sistemimizin bir hissəsi olan xüsusi dəyişdirilmiş T-hüceyrələrindən istifadə edən immunoterapiya formasıdır. Xəstə T hüceyrələrinin nümunəsi qandan toplanır, sonra onların səthində kimerik antigen reseptorları (CAR) adlanan xüsusi strukturlar yaratmaq üçün dəyişdirilir. Bu dəyişdirilmiş CAR hüceyrələri xəstəyə yenidən infuziya edildikdə, bu yeni hüceyrələr xüsusi antigenə hücum edir və şiş hüceyrələrini öldürür.

CAR T-Cell terapiyası necə işləyir?

CAR T-hüceyrə terapiyası xərçəng hüceyrələrinə hücum etmək və onları öldürmək üçün bədənin öz immun sistemindən kömək alır. Bu, xəstənin qanından müəyyən edilmiş bəzi hüceyrələrin çıxarılması, laboratoriyada dəyişdirilməsi və yenidən xəstəyə yeridilməsi ilə həyata keçirilir. CAR T-hüceyrə terapiyası çox ümidverici nəticələr verdi Hodgkin olmayan limfoma və beləliklə, FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir.

CAR T-Cell terapiyası üçün doğru namizədlər kimlərdir?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory kəskin lenfoblastik lösemi. Müalicəsi üçün CAR T-Cell terapiyasının istifadəsini müəyyən etmək üçün xəstə tam tibbi hesabatlar göndərməlidir.

CAR T hüceyrə terapiyası üçün daxil olma meyarları:

1. CD19+ B-hüceyrəli Lenfoması olan xəstələr (Ən azı 2 kombinasiyalı kemoterapi rejimi)

2. 3 ilə 75 yaş arasında olmaq

3. ECOG xalı ≤2

4. Uşaq doğurma potensialı olan qadınlar müalicədən əvvəl sidikdə hamiləlik testi aparmalı və mənfi nəticə verməlidir. Bütün xəstələr sınaq müddətində və sonuncu dəfə müşahidə olunana qədər etibarlı kontrasepsiya üsullarından istifadə etməyə razıdırlar.

CAR T hüceyrə terapiyası üçün istisna meyarları:

1. Kəllədaxili hipertoniya və ya huşsuzluq

2. Tənəffüs çatışmazlığı

3. Yayılmış damardaxili laxtalanma

4. Hematosepsis və ya nəzarətsiz aktiv infeksiya

5. Nəzarət olunmayan şəkərli diabet

CAR T-Cell terapiyasının üstünlükləri

1. > 5000 CAR T işi yüksək ixtisaslı həkimlər tərəfindən aparılır.
2. Çindəki xəstəxanalar CD19 və CD 22 daxil olmaqla daha çox CAR T Cell növlərini inkişaf etdirdilər, daha sonra dünyanın hər hansı bir ölkəsində.
3. Çin CAR T Cell terapiyası ilə bağlı 300-dən çox klinik sınaq keçirir. Planetin digər ölkələrindən daha çox.
4. CAR T Cell-in kliniki təsiri ABŞ-da və ya digər ölkələrdə olduğu kimi və bəzən daha yaxşıdır.

CAR T-Cell terapiyası üçün müalicə prosesi

• Xəstənin tam qiymətləndirilməsi
• Bədəndən T hüceyrə kolleksiyası
• T hüceyrələri daha sonra laboratoriyada hazırlanır
• Genetik olaraq hazırlanmış T-Hüceyrələr daha sonra laboratoriyada böyüməkdən istifadə edərək çoxalır. Bu hüceyrələr dondurulur və sonra müalicə mərkəzlərinə göndərilir.
• İnfüzyondan əvvəl xəstəyə xərçənglərinə görə kimyəvi terapiya edilə bilər. Bu terapiyanın daha yaxşı bir şəkildə işləməsinə kömək edir.
• Kimyoterapiyadan sonra qısa müddətdə CAR T-Hüceyrələri qan infuziyasına bənzər bir proses tərəfindən aşılanır.
• Xəstə üçün 2-3 aylıq bərpa dövrü var.

CAR T-Cell terapiyası üçün müddət

1. İmtahan və test: bir həftə

2. Müalicə öncəsi və T-Hüceyrə Kolleksiyası: bir həftə

3. T-Cell hazırlanması və qaytarılması: iki-üç həftə

4. 1-ci Effektivlik analizi: üç həftə

5. 2-ci Effektivliyin təhlili: üç həftə.

CAR T-Cell terapiyasının yan təsirləri

CAR T hüceyrə terapiyasının ümumi yan təsirləri aşağıdakılardır:

• Sitokinin salınması sindromu
  Bəzi hallarda xəstələrdə qızdırma, titrəmə, baş ağrısı, ürəkbulanma, qusma, boş nəcis, əzələ və ya oynaq ağrıları kimi qripə bənzər simptomlar yarana bilər. Bu, həmçinin aşağı qan təzyiqi, tənəffüs çətinliyi və sürətli ürək dərəcəsinə səbəb ola bilər. Bu yan təsirlər CAR T-hüceyrə terapiyası zamanı immun hüceyrələri tərəfindən sitokinlərin sərbəst buraxılması ilə əlaqədardır. Bu simptomlar adətən yüngül olur, lakin bəzi xəstələrdə ciddi və həyati təhlükə yarada bilər.
• Nevroloji hadisələr
  Bəzi xəstələrdə nevroloji hadisələr baş verə bilər və ciddi ola bilər. Bu cür hadisələrə ensefalopatiya (beyin zədəsi və nasazlıq), qarışıqlıq, danışmaqda çətinlik, həyəcan, nöbet, yuxululuq, şüurun dəyişməsi və tarazlıq itkisi daxildir.
• Neytropaeniya və anemiya
  Bəzi xəstələrdə neytropeniya və ya aşağı ağ hüceyrə sayı inkişaf edə bilər. Eynilə, bu terapiyaya görə anemiya və ya aşağı qırmızı qan hüceyrələrinin sayı da baş verə bilər.
  .
  Xoşbəxtlikdən, bu yan təsirlərin əksəriyyəti adətən öz-özünə həll olunur və ya dərmanların istifadəsi ilə idarə oluna bilər.

CAR T-Cell terapiyası nə qədər effektivdir?

CAR müalicəsi üçün T-hüceyrə terapiyası limfoma və digər qan xərçəngləri ümidverici nəticələr göstərmişdir. CAR T-hüceyrə müalicəsi, əvvəllər relaps etmiş bir çox xəstə qan şişlərinin ümidverici nəticələri var idi və heç bir xərçəng sübutu yox idi. O, həmçinin, əvvəllər əksər ənənəvi xərçəng müalicələrinə cavab verməyən xəstələrin reabilitasiyasına kömək etmişdir.

Bununla birlikdə, bu müalicənin effektivliyini təsdiqləmək üçün daha böyük bir xəstə populyasiyası üçün daha uzun müddətli tədqiqatlara ehtiyac var. Geniş miqyaslı təcrübələr yan təsirlərin ehtimalını və onlarla mübarizə aparmaq üçün düzgün yolları müəyyənləşdirməyə kömək edəcəkdir.

CAR T-Cell terapiyasının qiyməti nə qədərdir?

Çin CAR-T hüceyrə terapiyası və BMT sahəsində dünya lideridir. İndiyədək 300-dən çox CAR-T hüceyrəsinin klinik sınaqları davam edir. Çinin CAR-T müalicəsi dünyada ən büdcəli müalicədir. Çünki CAR-T hüceyrə hazırlığı indi pulsuzdur! Xəstələr yalnız müalicə və xidmətlər üçün pul ödəməlidirlər. Müalicənin ümumi dəyəri təxminən 60,000-80,000 dollar olacaq.

Bunu da oxuyun: CAR T Hindistanda hüceyrə müalicəsi 

Çində CAR T-Cell terapiyasını necə ala bilərəm?

Xəstə +91 96 1588 1588 nömrəsinə zəng edə və ya xəstə təfərrüatları və tibbi hesabatları ilə kanserfax@gmail.com elektron poçt ünvanına müraciət edə bilər və biz ikinci rəy, müalicə planı və xərclər smetasını təşkil edəcəyik.