سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ونقائل الدماغ
في السابق، كان تشخيص النقائل الدماغية لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) سيئًا، حيث كان متوسط فترة البقاء على قيد الحياة 7 أشهر. لكن الطفرات الخاصة بالورم أثارت موجة من العلاجات المستهدفة لهذه النقائل الدماغية، ويمكن أن تحسن مدة البقاء على قيد الحياة بشكل عام. يمكن رؤية إعادة ترتيب ALK في حوالي 2% إلى 7% من حالات سرطان الرئة غير صغير الخلايا، لذا فقد أصبح هدفًا علاجيًا لسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم. نشر البروفيسوران تشانغ إيزابيلا ولو بو من الولايات المتحدة مؤخرًا مراجعة ذات صلة في The Lancetonology، والتي يتم تقديمها الآن على النحو التالي:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the ورم آلية.
تتمتع مثبطات ALK من الجيل الثاني بتحكم أفضل في الآفات داخل الجمجمة ، لكنها غير متسقة ، مما يتطلب منا استكشاف خيارات العلاج الأخرى. هذه المقالة هي مراجعة لدور ALK في ورم خبيث في الجهاز العصبي المركزي ، والعلاج الموجه لـ ALK للآفات داخل الجمجمة ، ومقاومة العلاجات الحالية.
دور الحاجز الدموي الدماغي
يحمي الحاجز الدموي الدماغي الدماغ من تغلغل المواد السامة ، ولكنه يجعل أيضًا من الصعب على الدواء النظامي الوصول إلى حمة الدماغ. من منظور الحجب ، فإن الحاجز الدموي الدماغي له العديد من الخصائص: على سبيل المثال ، الارتباط الوثيق المستمر بين الخلايا البطانية والهيكل الداعم المعقد بما في ذلك الخلايا البطانية والخلايا النجمية يمكن أن ينظم الحاجز الدموي الدماغي من خلال نفاذية paracrine. مقاومة عالية ، حوالي 100 مرة من الشعيرات الدموية الطرفية ، تمنع بشكل انتقائي بعض الجزيئات القطبية.
يتم طرد جزء من العلاج الجهازي الذي يعبر الحاجز الدموي الدماغي بواسطة ناقلات التدفق. أكثر ناقلات التدفق شيوعًا هي P-glycoprotein ، بروتين مقاوم للأدوية المتعددة 1-6 ، ABCG2.
في حالة ورم خبيث، يتم انتهاك سلامة حاجز الدم في الدماغ. في هذا الوقت، تكون بنية الأوعية الدموية هناك أشبه بالبنية الوعائية للأنسجة المصدرة للورم، ويظهر الوصل الضيق التالف على شكل أوعية دموية شديدة النفاذية. تتضمن استراتيجيات زيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي تدمير حاجزه جسديًا من خلال العلاج الإشعاعي، والعوامل مفرطة التوتر، والموجات فوق الصوتية عالية الكثافة، ونظائر البراديكينين.
يمكن للبرامج الأكثر استهدافًا المتعلقة بمثبطات ALK أن تمنع ضخ الدواء ونقله بكفاءة أكبر إلى حمة الدماغ والخلايا السرطانية.
إعادة ترتيب ALK
يمكن العثور على الترجمة المرتبطة بالجينات ALK في حوالي 2-7٪ من NSCLC ، والأكثر شيوعًا هو إزفاء EML4-ALK. تؤدي إعادة الترتيب إلى الفسفرة الذاتية والتفعيل المستمر لـ ALK ، وبالتالي تنشيط سلسلة إشارات RAS و PI3K (انظر الشكل الداخلي). قد يؤدي تنشيط RAS إلى خصائص ورم أكثر عدوانية وتوقعات سريرية أسوأ.
ALK rearrangement of سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
قيمت العديد من الدراسات الأهمية الإنذارية لإعادة ترتيب ALK في NSCLC ، لكن النتائج مختلطة. أظهرت الدراسات أن ALK المعاد ترتيبها NSCLC يضاعف من خطر تطور المرض أو تكراره في 5 سنوات ، ويعزز النقائل المتعددة. المرضى الذين يعانون من إعادة ترتيب ALK يكون لديهم المزيد من النقائل عند تشخيصهم ، ويزداد خطر حدوث ورم خبيث في التامور ، وغشاء الجنب ، والكبد. هناك أيضًا دراسات تدعي أن إعادة ترتيب ALK والمرضى من النوع البري متشابهون من حيث الانتكاس ، والبقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض ، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام ؛ هناك أيضًا دراسات تظهر أن إعادة ترتيب ALK يحسن البقاء على قيد الحياة بشكل عام في مرضى NSCLC من المرحلة الأولى إلى الثالثة.
أما فيما يتعلق بما إذا كان من المرجح أن يتم نقل NSCLC من إعادة ترتيب ALK إلى الدماغ، فإن البيانات متغيرة إلى حد كبير. لقد وجدت الدراسات أن 3% من المرضى الذين يعانون من ورم خبيث في الدماغ NSCLC يمكنهم رؤية انتقال ALK و11% يمكنهم رؤية تضخيمه. توضح هذه الدراسة أن عدد نسخ جين ALK في ورم خبيث يميل إلى الزيادة، وهو ما قد يكون بسبب الميزة الانتقائية لخلايا الورم في إزاحة ALK أثناء ورم خبيث.
دور كريزوتينيب في ورم خبيث في الدماغ
crizotinib من شركة Pfizer هو مثبط جزيء صغير معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) من أجل إعادة ترتيب NSCLC الخاص بـ ALK ، والذي يستهدف كينازات ALK و MET و ROS التيروزين. عن طريق تثبيط ALK و MET tyrosine kinases ، يمكن أن يمنع crizotinib فسفرة التيروزين لـ ALK المنشط.
وقد أظهر عدد من الدراسات، بما في ذلك مقارنة كريزوتينيب مع أنظمة العلاج الكيميائي القياسية للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا (ALK) المتقدم والمعاد ترتيبه، أن الأول يتمتع ببقاء أفضل بدون تقدم المرض، وكفاءة الورم، وجودة الحياة بشكل عام. وقد أظهرت دراسات أخرى أن المعدل الهدفي الشامل للفعالية داخل الجمجمة ومعدل مكافحة المرض باستخدام دواء كريزوتينيب عند 12 أسبوعًا كانا 18% و56% على التوالي؛ كان متوسط الوقت للتقدم داخل الجمجمة بعد تطبيق هذا الدواء في المرضى الذين لم يعالجوا سابقًا هو 7 أشهر. وكانت السيطرة على الآفات داخل الجمجمة في 12 أسبوعا قريبة من تلك الآفات الجهازية.
تحسنت الفعالية الكلية ومدة التحكم للمرضى الذين خضعوا سابقًا للعلاج الإشعاعي داخل الجمجمة. كان المعدل العام الفعال داخل الجمجمة 33 ٪ ، ومعدل السيطرة على المرض في 12 أسبوعًا كان 62 ٪ ، وكان متوسط الوقت اللازم للتقدم 13.2 شهرًا. من المهم أن المرضى الذين استمروا في استخدام crizotinib قد تقدموا ، لكن وقت بقائهم الإجمالي أطول من أولئك الذين لم يستمروا في استخدام الدواء أثناء التقدم.
في الآونة الأخيرة ، شملت تجربة crizotinib كخط أول من العلاج في المرحلة الثالثة 3 مريضًا خضعوا سابقًا للعلاج الإشعاعي لانبثاث الدماغ ووجدوا أن متوسط الوقت للتقدم داخل الجمجمة كان مكافئًا لمجموعة العلاج الكيميائي. النقطة المهمة في هذه الدراسة هي أن جميع المرضى عولجوا بالعلاج الإشعاعي أولاً ، وأظهرت دراسة البروفايل السابقة أن العلاج الإشعاعي يمكن أن يحسن الفعالية ، وبالتالي شدد بشكل مفرط على التأثير داخل الجمجمة الناجم عن كريزوتينيب وحده.
المعرفة ذات الصلة حول ورم خبيث في الدماغ بإعادة ترتيب ALK تأتي من تقارير الحالة وتحليل المجموعات الفرعية للتجارب السريرية. عند تحليل هذه البيانات، من المهم الحكم على خصائص المرضى كما هو موضح في تقرير الحالة، لأن العديد من الدراسات شملت حالات مختلفة دون تمييز: النقائل المصحوبة بأعراض وبدون أعراض، والعلاج المسبق، والعلاجات المتعددة مثل العلاج الإشعاعي، والأدوية المختلفة، والعلاج. متابعات مختلفة. في دراسة مثبطات ALK من الجيل الثاني، من الضروري أيضًا التمييز بين ما إذا كان قد تم استخدام crizotinib من قبل.
تشير البيانات إلى أن الفعالية داخل الجمجمة للكريزوتينيب تختلف. يظهر العديد من المرضى مغفرة جزئية كاملة للآفات خارج الجمجمة ، لكن أورام الجهاز العصبي المركزي قد تقدمت ، وبالتالي يحتاجون إلى الخضوع للعلاج الكيميائي أو التفكير في
حد ذاتها من أدوية الجيل الثاني.
على الرغم من أن crizotinib فعال بشكل عام ، فإن معظم المرضى الذين يعانون من NSCLC المعاد ترتيبها سيظل لديهم نقائل أو تقدم أثناء العلاج. أظهرت الدراسات المبكرة أن الجهاز العصبي المركزي هو الموقع الرئيسي لفشل العلاج أثناء العلاج باستخدام كريزوتينيب في ما يقرب من نصف المرضى. أظهرت الدراسات الحديثة أن فشل علاج الجهاز العصبي المركزي يظهر في 70٪ من المرضى! هذا يرجع إلى ضعف نفاذية الجهاز العصبي المركزي للكريزوتينيب ، ولكن أيضًا بسبب الانتشار السلبي المحدود والضخ النشط للبروتين السكري.
A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged سرطان الرئة brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.
دور الجيل الثاني من مثبطات ALK في ورم خبيث في الدماغ
إن سيريتينيب من شركة نوفارتيس هو أحد مثبطات التيروزين كيناز من الجيل الثاني لـ ALK المعتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، ويستهدف أيضًا عامل النمو الشبيه بالإنسولين- 1R ومستقبلات الأنسولين و ROS1. من خلال مسارات أخرى ، يمنع سيرينيب عملية الفسفرة الذاتية ALK ومسار STAT3 المصب. في دراسة المرحلة الأولى ، كان المعدل الفعال للمرضى بدون كريزوتينيب 1٪. في ضوء ذلك ، يجري تطوير دراستين من المرحلة الثانية ويجري تنفيذها.
حصلت شركة Roche's alectinib بالفعل على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لتقدمها المذهل في العلاج. لقد وجدت الدراسات أنه في المرضى الذين يعانون من NSCLC المعاد ترتيبهم والذين لم يتم علاجهم باستخدام crizotinib ، فإن المعدل الفعال لـ alectinib هو 93.5٪ (43/46 حالة) ، ودراسة المرحلة 3 ذات الصلة جارية حاليًا.
أظهرت دراسات علم الأدوية قبل السريرية بالفعل أن alectinib لديه نفاذية أفضل لعقاقير الجهاز العصبي المركزي من crizotinib ، وأن تركيز عقار الجهاز العصبي المركزي للعقار هو 63-94٪ من تركيز المصل. قد يكون هذا بسبب اختلاف alectinib عن crizotinib و ceritinib ، فالبروتين السكري ليس له أي تأثير عليه ، ولا يمكن إفرازه بنشاط من البيئة داخل الجمجمة.
في دراسة أجريت على مرضى مقاومة كريزوتينيب ، كان 21 من 47 مريضًا من بين المرضى الذين شملتهم الدراسة عبارة عن نقائل دماغية بدون أعراض أو مرضى يعانون من نقائل دماغية ولكن لا يوجد علاج ، وحقق 6 مرضى مغفرة كاملة بعد alectinib ، وحقق مريض واحد مغفرة جزئية وثمانية مرضى لديهم أورام مستقرة.
في هذه الدراسة ، خضع 5 مرضى لقياس السائل النخاعي ووجدوا أن هناك علاقة خطية بين تركيز الدواء غير المقترن في المصل والسائل النخاعي. من المفترض أن أقل تركيز في السائل الدماغي الشوكي هو 2.69 نانومول / لتر ، وهو ما يزيد عن نصف التركيز المثبط لمثبطات ALK المذكورة سابقًا. في المرحلة الثانية من الدراسة ، عولج 14 مريضًا لم يتلقوا كريزوتينيب بألكتينيب ، وظل 9 مرضى على قيد الحياة بدون تطور لأكثر من 12 شهرًا.
علاج اختراق آخر معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، لا يثبط brigatinib من ARIAD Pharmaceuticals ALK فحسب ، بل يستهدف أيضًا EGFR و ROS1. وجدت دراسة أجريت على العقار أن 16 من المرضى الذين يعانون من مقاومة كريزوتينيب قد أصيبوا بالفعل بنقائل داخل الجمجمة عندما بدأوا تناول الدواء ، وأظهر 4 من هؤلاء 5 مرضى التصوير بعد تناول الدواء. فعال.
هناك القليل من الدراسات حول نشاط الجهاز العصبي المركزي لمثبطات التيروزين كينيز من الجيل الأول والثاني ، ولكن هناك تجارب عشوائية متعددة المراكز في المرحلة الثالثة.
دور مثبطات ALK في ورم خبيث في Pial
هناك عدد قليل من الدراسات حول ورم خبيث في السحايا في آفات إعادة ترتيب ALK بسبب سوء التشخيص العام وصعوبة قياس التأثير العلاجي. درس بعض الأشخاص 125 حالة من ورم خبيث في النخاع السحائي من NSCLC ووجدوا أن البقاء على قيد الحياة بشكل عام بعد العلاج الإشعاعي الكامل للدماغ (WBRT) لم يتحسن ، لكن وقت البقاء على قيد الحياة بعد العلاج الكيميائي تحت العنكبوتية كان أطول.
في تحليل بأثر رجعي لـ 149 حالة من ورم خبيث في النخاع السحائي NSCLC ، تم تحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام للمرضى بعد العلاج الكيميائي تحت العنكبوتية ، ومثبطات EGFR ، و WBRT. هناك أيضًا عدد قليل من التقارير عن الحالات التي تظهر أنه في المرضى الذين يعانون من النقائل السحائية التي أعيد ترتيبها ALK ، تحسنت الآفات داخل الجمجمة في المرضى الذين يعانون من استخدام كريزوتينيب بالإضافة إلى استخدام الميثوتريكسات تحت العنكبوتية. لكن البيانات شحيحة ولا يمكن التوصل إلى استنتاج.
إن دور أدوية الجيل الثاني الأخرى في نقائل السحايا القلبية ليس نهائيًا بعد ، ولكن يبدو أن نظام العلاج الكيميائي داخل الجمجمة المستخدم حاليًا بالإضافة إلى مثبطات الألكتينيب أو التيروزين كيناز هو الأكثر فعالية.
هجوم مضاد ضد مقاومة مثبطات التيروزين كينيز
طور العديد من مرضى كريزوتينيب مقاومة مكتسبة ، وحدث العديد منهم في الجهاز العصبي المركزي. محاولة لتعزيز التأثير داخل الجمجمة للكريزوتينيب هو زيادة الجرعة. في بعض تقارير الحالات ، تمت زيادة الجرعة المفردة من كريزوتينيب من 250 مجم إلى 1000 مجم في النظام القياسي ؛ تم دمج بعضها مع أدوية أخرى مع زيادة كريزوتينيب إلى 600 مجم.
في الاستخدام المتزايد للجرعة ، تم تحسين التأثير إلى حد ما ؛ تفسير ذلك هو أن كريزوتينيب يحتوي على جرعة كبيرة ، وأن الجمع بين الأدوية يحسن فعالية أورام إعادة ترتيب ALK للأدوية الأخرى.
مثبطات ALK من الجيل الثاني الحالية مثل seritinib و alectinib و brigatinib لها أقصى معدل فعال من 58-70٪. أظهرت الدراسات أن بعض الطفرات التي تجعل الجيل الثاني من مثبطات التيروزين كينيز مقاومة يمكن استهدافها بواسطة مثبطات التيروزين كينيز الأخرى.
هناك أدلة على أن اندماج EML4-ALK يرتبط بـ Hsp90، الذي يلعب دورًا مهمًا في نمو العديد من أنواع الأورام. يمكن لخلايا NSCLC المعادة ترتيب ALK، مثل ganetespib وAUY922 وretispamycin وIPI-504 وأدوية أخرى، أن تسبب موت الخلايا المبرمج وتراجع الورم من خلال تحلل بروتين دمج ALK.
يمكن أن يحقق العلاج المركب لكريزوتينيب بالإضافة إلى IPI-504 بالفعل تأثير انحدار الورم المثير للغاية. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الخلايا السرطانية المقاومة للكريزوتينيب أيضًا حساسية مستمرة لمثبطات Hsp90. توجد حاليًا تجارب المرحلة 1 والمرحلة 2 ذات الصلة.
للتغلب على مقاومة crizotinib ، هناك أيضًا خطط لتدفق التيار أو مسارات التنشيط الأخرى. على سبيل المثال ، هناك دراسات ذات صلة حول mTOR و PI3K و IGF-1R وما إلى ذلك. من المتوقع أن تطور تقنية التسلسل من الجيل التالي تقنيات أخرى مضادة للعقاقير وتجارب أخرى ضد الكينازات المعتمدة على السيكلين ، وحركية الشفق ، والمنظمات اللاجينية.
اضبط مثبطات ALK لتحسين نفاذية الجهاز العصبي المركزي أو نشاطه
يمكن لمثبطات ALK من الجيل الثاني ذات الخصائص الفريدة عبور الحاجز الدموي الدماغي ، وبالتالي حل مشكلة زيادة الجرعة داخل الجهاز العصبي المركزي بشكل انتقائي. في نموذج الفأر ، فإن نفاذية X-396 في الدماغ تعادل كريزوتينيب ، ويمكن نظريًا أن تصل X-396 إلى أكثر من أربعة أضعاف التركيز المثبط النصف في السائل النخاعي ، ويكون تركيز كريزوتينيب في السائل النخاعي هو نصف نصف تركيز تثبيط! يمكن دمج الفعالية المتزايدة لـ X-396 مع أيونات الهيدروجين وزيادة التأثير داخل الجمجمة بنفس التركيز عند الدمج مع ALK.
يخضع X-396 حاليًا لتجارب سريرية لتقييم ما إذا كان فعالًا من الناحية السريرية. تشبه بنية أدوية الجيل الثاني الأخرى بنية X-396 ، كما زادت أيضًا نسبة تركيز السائل النخاعي والبلازما للأدوية ، مما سيكون له تأثير أفضل على الأورام داخل الجمجمة.
من الناحية النظرية ، هناك طرق لزيادة نفاذية الجهاز العصبي المركزي عن طريق تقليل الحجم الجزيئي ، وزيادة قابلية ذوبان الدهون ، وتعديله لتجنب الارتباط ببروتينات التدفق الشائعة على الحاجز الدموي الدماغي. يحتوي Alectinib على نفاذية قوية للجهاز العصبي المركزي بسبب ضعف الارتباط بالبروتين السكري. تم تصميم مثبط آخر من الجيل الثاني لـ ALK PF-06463922 لتجنب تدفقه عند الحاجز الدموي الدماغي وسطح الورم ولزيادة نفاذية الجهاز العصبي المركزي والورم على وجه التحديد. المبدأ
لتقليل الوزن الجزيئي ، وزيادة قابلية الذوبان في الدهون ، وتغيير عدد الروابط الهيدروجينية.
تنظيم الحاجز الدموي الدماغي لزيادة النفاذية
هناك حل آخر لزيادة تركيز السائل الدماغي الشوكي وهو زيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي. كما ذكرنا سابقًا ، فإن الحاجز الدموي الدماغي له دور سلبي ونشط: البروتين السكري P هو العامل الرئيسي الذي يزيل المواد بشكل فعال. لذلك ، فإن أحد الحلول هو تثبيط ارتباط البروتين السكري P بالعقار.
في نموذج الفأر ، يمكن أن تؤدي إضافة elacridar إلى زيادة تركيز crizotinib داخل الجمجمة إلى 70 مرة بعد 24 ساعة ، ويكون تركيز البلازما طبيعيًا ، وقد يكون ذلك بسبب تشبع الامتصاص داخل الجمجمة. نظرًا لأن التأثير المشترك للأدوية جيد ، يجب النظر في التجارب البشرية ، ويجب الانتباه إلى الدراسة بالاقتران مع سيريتينيب وأدوية أخرى.
يركز اتجاه بحثي آخر على الكينين النشط في الأوعية ، مثل تطبيق نظائر الكينين لتنظيم الحاجز الدموي الدماغي من خلال البروستاجلاندين وأكسيد النيتريك. أظهرت التجارب على الحيوانات أن هذا النظام يمكن أن يزيد من تناول الدواء من الجهاز العصبي المركزي ويزيد من البقاء على قيد الحياة بشكل عام. يمكن أن يزيد الكينين النشط في الأوعية مع مثبطات ALK من الجسم داخل الجمجمة ، ويمكن دراسته كميًا من خلال أخذ عينات السائل النخاعي أو التشخيص السريري.
تعديل البيئة المكروية للورم
لقد أظهرت الأدلة الجوهرية أن الخلايا السرطانية النقيلية أكثر عرضة لغزو البيئات الدقيقة غير الطبيعية مثل الأوعية الدموية والأوعية اللمفاوية والمصفوفة خارج الخلية. تزيد هذه البيئة المكروية غير الطبيعية من تطور الورم ، والنقائل ، ومقاومة العلاج ، وهو أمر مهم بشكل خاص للطفرات التي تؤدي إلى المزيد من النقائل.
تقول إحدى النظريات أن تطبيع الحالة الفسيولوجية للأنسجة السليمة يمكن أن يحسن تشخيص المريض. أحد الأهداف الرئيسية للتطبيع هو التعامل مع بنية الأوعية الدموية المضطربة. يتم تقليل التروية الوعائية لهذه الأوعية الدموية ، مما يقلل من وصول الدواء إلى الأنسجة المستهدفة ويسبب نقص الأكسجة الموضعي. لا يزيد نقص الأكسجة من تقدم الورم وانتشاره فحسب ، بل هو أيضًا علامة على غزو الورم ويقلل من آثار العلاجات المعتمدة على الأكسجين مثل العلاج الإشعاعي.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor بيفاسيزوماب reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK يعيد ترتيب دور العلاج الإشعاعي للدماغ المتوسط NSCLC
عمر المرضى الذين يعانون من أورام إعادة ترتيب ALK منخفض نسبيًا ، وهي واحدة من القضايا الرئيسية التي يجب أخذها في الاعتبار عند علاج الآفات داخل الجمجمة ، لأن العديد من المرضى لا يزالون يعملون ولديهم أطفال صغار ويحتاجون إلى رعاية أسرهم. وهذا يتطلب حماية الوظائف المعرفية ، وخاصة الوظائف المعرفية المهمة.
مع اكتشاف مثبطات ALK ، تم حساب متوسط البقاء على قيد الحياة لهؤلاء المرضى بالسنوات ، ويجب إعطاء الأولوية للتحكم طويل المدى مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية طويلة المدى. المرضى الذين يعانون من NSCLC المعاد ترتيبهم لديهم بقاء طويل الأمد حتى لو كان لديهم نقائل دماغية ، مما يغير الغرض من العلاج من المسكنات البسيطة إلى الحفاظ على نوعية الحياة والوظيفة الإدراكية للمرضى.
نظرًا لطول فترة البقاء على قيد الحياة، يُنصح بشدة المرضى الذين يعانون من نقائل أصغر بالتفكير في الجراحة الإشعاعية المجسمة، لأن WBRT سوف يدمر تكوين الذاكرة واسترجاع المعلومات. ومع ذلك، فإن ورم خبيث في الدماغ منتشر لا يزال يتطلب WBRT، والذي قد يكون فرصة للاستفادة من حاجز الدم في الدماغ التالف وتطبيق الأدوية المستهدفة في وقت واحد لزيادة تركيز السائل النخاعي.
هناك القليل من البيانات عن الآثار الجانبية للكريزوتينيب مع العلاج الإشعاعي. لذلك ، يجب على المرضى الذين يتلقون كريزوتينيب للآفات داخل الجمجمة إيقاف الدواء لمدة يوم واحد على الأقل قبل العلاج الإشعاعي. في بعض المرضى ، تم استخدام كريزوتينيب مرة أخرى بعد العلاج الإشعاعي في الدماغ ، ووجد أن كريزوتينيب لا يزال فعالًا للآفات خارج الجمجمة بعد العلاج الإشعاعي ، وهو ما يتوافق أيضًا مع انخفاض نفاذية الجهاز العصبي المركزي للأدوية قبل العلاج الإشعاعي.
أفادت الدراسات أن المرضى الذين يعانون من نقائل دماغ إعادة ترتيب ALK يتمتعون بفترة بقاء أطول بشكل ملحوظ بعد العلاج الإشعاعي من المرضى الذين يعانون من ALK من النوع البري. قد يكون هذا بسبب زيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي وانخفاض تعبير البروتين السكري في غضون أسابيع من العلاج الإشعاعي. على الرغم من زيادة مخاطر الآثار الجانبية من العلاج المركب ، فمن الأسهل إجراء دراسات علاجية مشتركة مع آثار جانبية أقل لمثبطات ALK ، ويمكن استهداف النفاذية المعززة بعد العلاج الإشعاعي مرة أخرى.
النقطة التي يجب التأكيد عليها هي تسلسل العلاج الموجه والعلاج الإشعاعي. أظهرت العديد من الدراسات ذات الصلة أن مثبطات ALK يمكن أن تستفيد من التطبيق المستمر ، ولكن لا توجد مقارنة بين مثبطات ALK المختلفة. أظهرت الدراسات أن استخدام crizotinib بعد WBRT يمكن أيضًا أن يحسن السيطرة على الآفات داخل الجمجمة. في الختام ، تشير البيانات إلى أنه يمكن التوصية بمثبطات ALK بعد العلاج الإشعاعي ، وقد تحسن فعالية الدواء.
المبادئ التوجيهية والتوجيهات المستقبلية
في حالات التقدم أو ورم خبيث في الدماغ، يجب النظر في مناقشات متعددة التخصصات تشمل علاج الأورام والعلاج الإشعاعي وجراحة الأعصاب وما إلى ذلك. توصي الشبكة الوطنية لعلاج السرطان الشامل بأن المرضى الذين يعانون من نقائل دماغية بدون أعراض يحتاجون إلى استخدام الكريزوتينيب وحده. لتطور الآفات داخل الجمجمة، ينبغي النظر في SRS أو WBRT عندما تكون هناك أعراض، يليها تطبيق مثبطات ALK. إذا كان من الممكن علاج الآفة باستخدام تقنية SRS، فيجب مراعاة تجنب العلاج الإشعاعي للدماغ بالكامل حتى لا يؤثر على الوظيفة الإدراكية.
توصي الدلائل الإرشادية بأنه لا يزال من الممكن استخدام كريزوتينيب أو سيريتينيب في المرضى الذين يعانون من تقدم بدون أعراض. تشير تقارير الحالة إلى أن مدة البقاء على قيد الحياة الخالية من التقدم تختلف بين العلاج بالكريزوتينيب والعلاج الإشعاعي بعد العلاج الإشعاعي. يجب أن تشجع فعالية الجيل الثاني من مثبطات ALK الأطباء على استخدام هذه الأدوية مع تقدم المرض لتعزيز العلاج داخل الجمجمة.
نظرًا لارتفاع احتمال حدوث انتكاسة داخل الجمجمة عند استخدام مثبطات ALK، يلزم إجراء فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي بشكل متكرر بعد العلاج الإشعاعي لتقييم تقدم النقائل. بالنسبة للنقائل التي تم علاجها بواسطة WBRT، يوصى بإجراء التصوير بالرنين المغناطيسي كل 3 أشهر. وبطبيعة الحال، فإن إعادة ترتيب ALK سوف تستفيد منه.
في حالة تفاقم الورم الخبيث ، يجب على الطبيب تغيير مثبط ALK المستخدم ، وإذا ظهرت الأعراض ، فيجب إعادة إشعاعها ؛ من منظور نسبة المخاطر إلى الفوائد ، لا يزالون يفضلون إعادة العلاج. بالنسبة للآفات داخل الجمجمة المُعاد ترتيبها ALK ، إذا تقدم العلاج الإشعاعي بالإضافة إلى مثبطات ALK ، يبدو أن مزيج البيميتريكسيد هو الخيار الأفضل.
تعديل مثبطات ALK المستهدفة للتغلب على مقاومة الأدوية الشائعة ، وتعزيز نفاذية الجهاز العصبي المركزي ، وتحسين قوتها وتأثيرها الملزم بعد الوصول إلى الهدف ، والمزيد والمزيد من البحث في هذا الصدد. في المستقبل القريب ، سيكون تركيز هذه الأدوية في الجهاز العصبي المركزي أعلى ويمكن تطبيقه بالتتابع عند ظهور مقاومة للأدوية داخل الجمجمة.
مع زيادة تقنيات اختبار الحمض النووي المتاحة، قد يُنصح المرضى بتكرار الخزعات لتقييم آلية مقاومة الأدوية أثناء تقدمهم، الأمر الذي سيوجه التطبيق السريري لمثبطات التيروزين كيناز الأكثر فعالية.
وفي الختام
معدل ورم خبيث في الدماغ لجميع أنواع السرطان آخذ في الازدياد. أحد برامج زيادة الفعالية هو كتابة مقال عن التشوهات الجينية لأنواع معينة من السرطان ، مثل إعادة ترتيب ALK. في المرضى ث
مع سرطان الرئة المعاد ترتيبه ALK ، أظهر crizotinib أنه متفوق على العلاج الكيميائي القياسي ، لكن سيطرته على الآفات داخل الجمجمة لا تزال غير مثالية. أدت هذه المشكلة ، وظهور الطفرات المتعلقة بتأثيرات كريزوتينيب ، إلى ظهور العديد من العوامل المضادة لـ ALK من الجيل الثاني والتي تعمل على مسارات مختلفة أو تزيد من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي.
في مستحضرات الجيل الثاني المضادة لـ ALK ، مثل سيريتينيب ، على الرغم من أن البروتين السكري P لا يزال يضخه جزئيًا ، فقد أظهر تحكمًا كبيرًا في الآفات داخل الجمجمة. يعتمد التأثير داخل الجمجمة على فعالية الدواء وقد يكون لنفاذية الحاجز الدموي الدماغي عوامل أخرى غير مبررة.
نظرًا لأن الأدوية التي تستهدف ALK جديدة نسبيًا ، فلا يزال هناك القليل من الأبحاث حول الجمع بين هذا الدواء والعلاج الإشعاعي في حالة نقائل الدماغ ، ولكن هذا أيضًا أحد البرامج المهمة والفعالة المحتملة في العلاج المركب. في الختام ، تم توضيح أن المرضى الذين يعانون من إعادة ترتيب ALK NSCLC يمكنهم البقاء على قيد الحياة لفترة أطول بعد الاستفادة من الأدوية المستهدفة الجديدة.
بقدر ما يتعلق الأمر بمعرفة ووظيفة الآفات النقيلية للجهاز العصبي المركزي ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث حول خيارات العلاج الجديدة لحل مشاكل جودة الحياة والتشخيص الوظيفي. هناك أيضًا حاجة ملحة لدراسة آليات مقاومة الأدوية. بالطبع ، أول ما يهم هو أن الأطباء يجب أن يعززوا دراسة المرضى الذين يعانون من ورم خبيث في الدماغ لتوضيح الوقت الأمثل لتطبيق مثبطات التيروزين كيناز من الجيل الأول والثاني في مرضى NSCLC ، وكذلك الوقت الأمثل للدماغ العلاج الإشعاعي.
