يمكن أن يسبب الالتهاب المزمن مجموعة متنوعة من الأورام الخبيثة بما في ذلك سرطان الكبد. في السابق، كان يُعتقد بشكل عام أن الالتهاب يؤثر بشكل مباشر على الخلايا السرطانية ويحفز تمايزها لحمايتها من الموت. وجد مايكل كارين وآخرون من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو أن التهاب الكبد المزمن يحفز سرطان الكبد عن طريق تثبيط المراقبة المناعية. (نيتشر. 2017 نوفمبر 08. دوي: 10.1038 / طبيعة 24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in ورم treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent سرطان الكبد.
لم يستخدم الباحثون نموذج الفأر التقليدي الناتج عن الطفرة الجينية، ولكن نموذج الفأر المشتق من المسار الطبيعي لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH). هذا الورم يشبه إلى حد كبير سرطان الكبد البشري. NASH هو مرض الكبد التقدمي المزمن الناجم عن تراكم الدهون في الكبد. يمكن أن يسبب تلف الكبد، والتليف، وعدد كبير من الطفرات الجينية، مما يؤدي إلى تليف الكبد، وفشل الكبد، وسرطان الخلايا الكبدية.
وجدت الدراسة أن الطفرات الجينية المرتبطة بـ NASH يمكن أن تحفز الجهاز المناعي، بما في ذلك الخلايا التائية السامة للخلايا، للتعرف على الخلايا السرطانية الناشئة ومهاجمتها. ومع ذلك، في البشر والفئران، يسبب التهاب الكبد المزمن أيضًا تراكم خلايا IgA + اللمفاوية المثبطة للمناعة.
في المعركة بين خليتين مناعيتين، خلايا IgA + والخلايا التائية السامة للخلايا، تفوز الخلايا الليمفاوية المثبطة للمناعة. تعبر خلايا IgA + عن رابطة الموت المبرمج 1 (PD-L1) والإنترلوكين 10، وتثبط بشكل مباشر الخلايا الليمفاوية CD8 + T السامة للكبد من خلال PD-L1. بعد تثبيط الخلايا التائية، تتشكل أورام الكبد وتنمو لدى الفئران المصابة بالتهاب الكبد المزمن.
بالإضافة إلى ذلك، من بين 15 فأرًا تفتقر إلى الخلايا التائية السامة للخلايا المضادة للورم، أصيب 27% منها بأورام كبيرة في الكبد خلال 6 أشهر، ولم تظهر أي أورام في أي من الفئران التي لديها خلايا تائية سامة للخلايا. لا يوجد أي ورم تقريبًا في الفئران التي لا تحتوي على خلايا ليمفاوية مثبطة للمناعة، مما يشير إلى عدم وجود خلايا IgA +، بحيث يمكن ترك الخلايا التائية السامة للخلايا لإكمال التأثير المضاد للورم.
PD-L1 له تأثير في تحفيز الخلايا الليمفاوية المثبطة للمناعة لقمع الخلايا التائية السامة للخلايا، مما يكشف ضعف آلية العمل هذه. وعندما استخدم الباحثون الأدوية أو الهندسة الوراثية لتثبيط PD-L1، تمت إزالة خلايا IgA + من الكبد. تلعب الخلايا التائية السامة المعاد تنشيطها دورًا في القضاء على الأورام. وهذا يوفر دعمًا نظريًا لمنع PD-L1 باستخدام أدوية مثبطات PD-1 التي يمكن أن تسبب تراجع سرطان الكبد. العضو الأول في هذه الفئة من الأدوية، نيفولوماب، تمت الموافقة عليه مؤخرًا لعلاج سرطان الخلايا الكبدية المتقدم. يدرس الباحثون كيفية تجميع خلايا IgA + في الكبد، على أمل إيجاد طرق للتدخل في تراكم أو توليد هذه الخلايا، وتقديم أفكار جديدة للوقاية من سرطان الكبد أو علاجه المبكر.
تمت الموافقة على نيفولوماب من شركة بريستول مايرز سكويب (نيفولوماب، أوبديفو) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في سبتمبر من هذا العام لمرضى سرطان الخلايا الكبدية بعد علاج سورافينيب، ليصبح الدواء الأول والوحيد الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في هذا المؤشر للأدوية المناعية المضادة للورم.
في الوقت الحاضر، مثبطات PD-1 بما في ذلك Pembrolizumab (Keytruda)، وDurvalumab من AstraZeneca (Imfinzi)، وBeiGene BGB-A317، وSHR-1210 من Hengrui، وما إلى ذلك. وتجري التجارب السريرية لعلاج سرطان الكبد.
